血清維生素D 與自身免疫性甲狀腺炎中醫證候的相關性研究*

張恒耀，汪燕燕，賀璞玉，黨毓起

1 銀川市中醫醫院 寧夏 銀川 750001

2 寧夏代謝性疾病（中西醫結合）臨床醫學研究中心 寧夏 銀川 750001

自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）又被稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，其中橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）是最常見的類型，我國流行病學調查顯示人群中甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性率為11.5%，甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性率為12.6%，多發于中青年女性，是導致原發性甲狀腺功能減退癥的主要原因[1]。AIT 的病理特點是甲狀腺組織淋巴細胞浸潤，出現彌漫性病變，伴有血清中特異性抗甲狀腺抗體存在，現代醫學尚無特異性的治療手段，進展到甲減期需長期甲狀腺素替代治療[2]。越來越多的研究表明，維生素D 缺乏與AIT 的發病具有一定相關性[3-4]，維生素劑補充治療D對降低AIT 患者甲狀腺自身免疫抗體水平有一定作用，通過提高維生素D 水平能夠降低AIT 發病率[5-6]。AIT 屬于中醫學癭病范疇，根據證候差異可細分為癭腫、癭痛、癭氣、癭勞等證候類型，中醫治療多以疏肝理氣、健脾補腎、化痰散結為主[7]。臨床實踐中發現不同的證候類型的AIT 其維生素D 水平存在差異，本次研究通過證候量表評價，篩選與血清維生素D 水平具有相關性的中醫證候類型，為AIT 中西醫結合治療中維生素D 的補充治療提供參考依據。

資料與方法

1 一般資料

研究收集2020 年6 月—2022 年10 月就診于銀川市中醫醫院符合納入標準的AIT 患者共105 例，男18 例（17%），女87 例（83%），年齡25 ～69 歲，平均年齡（48.86±12.64）歲，其中82 例為初次診斷，病程最長者15 年。

2 入組標準

2.1 診斷標準 AIT 診斷參照《中國甲狀腺疾病診治指南》甲狀腺炎部分內容制定[8]：①患者TPOAb 明顯升高；②甲狀腺彩超提示雙側葉呈彌漫性病變，可伴有甲狀腺腫大或萎縮；③排除亞急性甲狀腺炎、甲狀腺癌等疾病。維生素D 缺乏標準參照中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會《維生素D 及其類似物臨床應用共識》制定[9]，將血清25-羥維生素D 水平＜20ng/mL 認定為維生素D 缺乏。

2.2 納入標準 ①年齡18 ～70 歲；②符合AIT 診斷標準；③簽署知情同意書，并能夠配合完成中醫證候量表資料的收集。

2.3 排除標準 ①臨床資料收集不完整者；②近3 個月有使用維生素D 制劑者；③有甲狀腺手術史；④合并糖尿病、心腦血管病、臟器功能不全、惡性腫瘤等嚴重慢性疾病及精神病患者；⑤妊娠、哺乳期婦女。

2.4 證候診斷 依據《中醫診斷學》[10]和《中醫病證治法術語》[11]，結合AIT 臨床特點制定中醫證候診斷量表，包括患者的一般人口學資料、病史、臨床癥狀、舌脈資料、檢查檢驗結果、中西醫診斷結論等信息，提取證候診斷要素，量表四診信息包含12 個AIT 相關單一證候的主癥、舌象、脈象積分條目，每項積1 分，證候積分≥5 分則證候診斷成立，12 個單一證候分別為：氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證、腎虛證、脾虛證、肝郁證、痰阻證、血瘀證、氣滯證、內熱證、熱毒證。

3 統計學方法

應用 SPSS18.0 軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差表示，服從正態性分布時采用t檢驗，不服從正態性分布時采用非參數檢驗，率的比較采用卡方檢驗，對血清25-羥維生素D 與甲狀腺功能指標進行Pearson 相關檢驗，對血清25-羥維生素D 與AIT 亞型、中醫證候分布進行Spearman 相關檢驗，檢驗的顯著性水平為P＜0.05。

結 果

1 納入患者的一般情況

研究納入的105 例患者平均25（OH）D 為（19.89±6.39）ng/mL，TSH（3.94±2.57）uIU/mL，FT4（17.86±7.87）pmol/L，FT3（4.44±2.63）pmol/L，TPOAb（286.4±176.99）IU/mL。從實驗室檢查和超聲特點的分布來看，其中有60 例（57.1%）存在維生素D 缺乏，65 例（61.9%）患者合并甲狀腺結節，分別有62 例（59.0%）和66 例（62.8%）患者甲狀腺功能和甲狀腺體積正常。而甲狀腺功能異常則以甲狀腺功能減退為主，其中臨床甲減12 例，亞臨床甲減26例，兩者占到總人數的36.2%；甲狀腺形態異常則以甲狀腺腫大為主，共32 例，占到總數的30.05%，而甲狀腺毒癥和甲狀腺萎縮的患者占比較低，分別為5 例（4.8%）和7 例（6.7%）。

2 血清25-羥維生素D 水平與AIT 患者甲功和超聲特點的相關性

血清25-羥維生素D 與TPOAb 呈負相關，但與TSH、FT4、FT3、TN、HT、AT 之間均無相關關系。見表1。

表1 25（OH）D 與甲功及超聲特點的相關性

3 105 例AIT 患者中醫證候分布情況

如表2 示，105 例AIT 患者中證候主要集中在肝郁、腎虛、脾虛、氣虛，占比均超過50%，痰阻和陽虛也是AIT 的常見證候，占比＞40%。

表2 AIT 患者中醫證候分布情況

4 105 例AIT 患者各中醫證候中維生素D 缺乏的分布情況

表3 可知，脾虛、腎虛、陽虛患者中維生素D 缺乏的比例明顯高于證候陰性的患者（P＜0.05）。

表3 不同證候陽性和陰性患者中維生素D 缺乏的占比差異

5 不同中醫證候與維生素D 水平的相關性

通過對12 個主要證候與25-羥維生素D 水平的相關性分析可知，腎虛、脾虛和陽虛均與25-羥維生素D 呈負相關。見表4。

表4 不同證候與25-羥維生素D 的相關性（）

表4 不同證候與25-羥維生素D 的相關性（）

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討 論

AIT 在病理上是以淋巴細胞浸潤和免疫炎癥損傷為特點，但臨床表現卻存在差異，可以見到橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎、類亞急性甲狀腺炎、產后甲狀腺炎等亞型。針對甲狀腺濾泡細胞的炎癥和免疫損傷與中醫學“濁毒”概念較為契合，不同體質的AIT患者由于濁毒的體質從化，使得AIT 表現為癭氣、癭痛、癭腫、癭勞等不同病證類型，這也是研究中可以看到AIT 呈現出多種證候分布的病機基礎。研究結果顯示，多數AIT 患者甲狀腺功能能夠維持在正常范圍，且沒有明顯甲狀腺腫大或萎縮的形態改變，而甲功異常的AIT 患者以甲狀腺功能減退為多，橋本甲狀腺炎患者明顯多于萎縮性甲狀腺炎。

免疫細胞通過表達維生素D 受體和1α-羥化酶來參與維生素D 的代謝和生物效應的發揮，這表明維生素D 具有類似于細胞因子的免疫調節特性。以往研究發現，維生素D 主要通過抑制抗原提呈細胞分泌促炎細胞因子、促進單核細胞向巨噬細胞分化、調節T 細胞表型和功能、誘導B 細胞的低反應性等多種生物效應來參與各種固有免疫和適應性免疫過程[12-14]。因此，維生素D 與多種自身免疫性疾病的發生和發展關系密切。研究中AIT 患者血清維生素D 均值為19.89ng/mL，其中57.1%的患者屬于維生素D 缺乏狀態。25（OH）D 水平與患者甲功和超聲特點的相關性分析發現，25（OH）D 與AIT 患者TPOAb 水平呈負相關，提示維生素D 是改善AIT 免疫損傷的保護因素，但25（OH）D 與甲狀腺功能以及AIT 的亞型分布不存在相關性。動物實驗中對實驗性自身免疫性甲狀腺炎大鼠補充維生素D 劑可以發揮抗炎和免疫調節作用，其機制可能與1，25-二羥維生素D3 抑制TLR2/NF-κB 信號通路活性有關[15]。一項薈萃分析同樣表明，維生素D 劑補充治療可以顯著增加血清25（OH）D 水平，并導致TPOAb 滴度的變化，而血清維生素D治療與TGAb、TSH、FT3 和FT4 水平之間無相關性[16]。

在105 例AIT 患者中陽性率＞40%的主要證候分別為肝郁、腎虛、脾虛、氣虛、陽虛、痰阻，通過數據分析發現其中腎虛、脾虛和陽虛的患者的25（OH）D 水平相較于證候陰性的患者差異有統計學意義（P＜0.05），提示腎虛、脾虛和陽虛患者更加容易出現維生素D 缺乏。針對不同證型的分布與25（OH）D水平的相關性分析同樣表明，AIT 患者25（OH）D 水平與腎虛、脾虛和陽虛的分布呈負相關。有臨床研究顯示AIT 患者起病初多見以肝氣郁結、脾虛痰濕證，部分患者可以見到肝經郁熱證表現，而在甲減期患者多見脾腎兩虛和陰陽兩虛證[17]。從證候分布中可以看出，肝郁、脾虛和腎虛是AIT 的基本證候類型，也是在疾病進展過程中演變形成其他變證的基礎，如脾虛患者因脾虛不運，精微不化，氣血失養，痰濁內生，導致氣虛、血虛、痰阻；腎虛患者因腎氣虧耗，腎精不足，逐漸轉化為陽虛證和陰虛證；而肝郁證患者因肝郁氣滯，痰氣交阻，氣滯血瘀，演變出氣滯、痰阻、血瘀，肝郁化熱，郁熱內盛而出現內熱和熱毒。因此，基于證候分布的結果可以看出AIT 的發病主要與肝脾腎三臟功能失調相關，而疏肝健脾補腎可以作為AIT 預防和治療的基本原則，這與目前中醫臨床從肝脾腎辨治AIT 的思路是一致的[18]。

本研究通過對105 例AIT 患者25（OH）D 與中醫證候分布的相關性分析，發現25（OH）D 與TPOAb、脾虛、腎虛和陽虛呈負相關，為AIT 臨床維生素D 補充治療提供了理論依據。由于本次研究病例樣本量小，部分證候陽性病例較少，因此對于血清維生素D 水平與AIT 證候的關系還需進一步深入探討。