湖南省女性乳腺癌危險因素分析及風險預測模型研究*

王華，田凌嘉，蘇靖群，周亮

1 湖南中醫藥大學 湖南 長沙 410208

2 湖南中醫藥大學第一附屬醫院 湖南 長沙 410021

2020 年全球和中國乳腺癌發病率分別位列第1位和第4 位，病死率分別位列第5 位和第7 位[1-2]，乳腺癌是女性患癌癥死亡的首要原因[3]。最新數據顯示，湖南省女性乳腺癌發病率32.79/10 萬，病死率9.21/10萬[4]。乳腺癌的病因目前尚不明確，主要考慮于遺傳、年齡等不可改變因素及生殖生育、激素水平、飲食習慣、生活習慣、肥胖、環境等可改變因素相關[5-7]。筆者通過探究湖南地區女性乳腺癌發病的危險因素，構建乳腺癌風險預測模型，指導女性健康生活，降低乳腺癌的發病，現報道如下。

研究對象與方法

1 研究對象

2021 年5 月—2021 年12 月在湖南中醫藥大學第一附屬醫院門診就診的女性病人。

1.1 納入標準 ①病例組：符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021 年版）》[8]中乳腺癌診斷標準，經病理學或細胞學證實，資料完整的原發性乳腺癌患者；對照組：乳腺超聲或影像學檢查，BI-Rads（美國放射學會的乳腺影像報告和數據系統，breast imaging reporting and datasystem）分級＜3 級且不考慮惡性；②能夠正常理解與交流，可自主地回答問題；③告知患者及其家屬后均知情并簽字同意。

1.2 排除標準 ①男性；②患有精神障礙，無法理解問卷題目或未完整填寫；③合并其他癌癥者。

2 研究方法

2.1 研究工具 本研究采用問卷調查法。通過查閱國內外文獻，咨詢乳腺外科、流行病學等有關專家，參考乳腺癌患者生命生活質量測定量表（FACT-B）、乳腺癌認知問卷（Breast-CAM），制定女性乳腺健康危險因素評估表，并將表格制作為問卷調查的形式，問卷 Cronbach’s α 為0.714。調查的內容主要包括:①一般情況:年齡、身高、體質量、職業學歷、月收入、婚姻狀況等；②生殖生育情況:初潮年齡、月經情況、生育史、流產、哺乳等；③既往病史:乳房良性疾病史、乳腺癌家族史等；④心理精神狀況:性格、婚姻生活、生活滿意度等；⑤生活方式和行為習慣:吸煙、看手機時間、佩戴胸罩時間、熬夜情況、睡眠狀況、運動情況、夜尿次數、染發次數、乳房檢查頻率等；⑥環境因素，居住環境等；⑦膳食因素:口味、食物偏好等。

2.2 調查方法與質量控制 制定合理的問卷調查，嚴格按照納入與排除標準篩選，準確地將數據錄入Excel 表，嚴謹的進行統計分析。共調查772 份調查問卷，回收問卷 772 份；剔除患者填寫不完全的問卷80 份，有效問卷692 份，有效率為 89.64% 。

3 數據分析

3.1 相關因素變量賦值 二分類計數資料：否/無=0，是/有=1，計量資料:結合文獻研究專業知識以及實際情況，將連續變量轉變為等級變量（轉換方法:參照國內外慣用標準劃分），等級資料：按照從小到大或從正常到異常賦值。（見表1。）

表1 變量賦值

3.2 統計學方法 采用 SPSS 25.0 統計軟件進行計分析，采用單因素條件Logistic 回歸分析一般資料，篩選與乳腺癌發病相關因素，以P＜0.05 為差異有統計學意義。將與乳腺癌發病相關因素引入多因素條件Logistic 回歸分析，分析與乳腺癌發病相關危險因素及保護因素，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 一般資料比較

本次研究共納入692 例研究對象，其中乳腺癌組142 人，對照組 550 人。兩組年齡、BMI、婚姻、學歷、初潮年齡、流產次數、生育次數、生育年齡、月經規律、避孕藥、哺乳情況、乳腺癌家族史、乳腺炎病史、工作壓力、點外賣、工作性質、乳房體檢頻率、染發頻率、口苦、易疲勞、燥熱、運動后易出汗、想問題多、焦慮等癥狀差異具有統計學意義（P＜0.05）；而是否痛經、胸罩佩戴時間、體育鍛煉、吸煙、每日飲水量、乳房疼痛、良性腫塊切除術史、怕冷、口干、心煩、手足心熱、晚上入睡后汗多、食欲差、易怒、腰疼、頭暈、頭痛、胸悶等癥狀差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表2）

表2 單因素Logistic 回歸分析結果表

2 多因素分析

將年齡、BMI、婚姻、學歷、初潮年齡、流產次數、生育次數、生育年齡、月經規律、避孕藥、哺乳情況、乳腺癌家族史、乳腺炎病史、工作壓力、點外賣、工作性質、乳房體檢頻率、染發頻率、口苦、易疲勞、燥熱、運動后易出汗、想問題多、焦慮等引入多因素Logistic 回歸分析，采用Forward：LR 法（基于最大似然估計的向前逐步回歸法），結果顯示：年齡大、初潮年齡＜13 歲、服用避孕藥、有乳腺癌家族史、點外賣、焦慮、乳腺炎病史為乳腺癌關聯的危險因素（P＜0.05），而初潮年齡晚、有乳腺炎病史是乳腺癌的保護因素（P＜0.05）（見表3）。

表3 多因素Logistic 回歸分析結果表

3 風險模型預測

3.1 構建模型 將多因素 logistic 回歸分析結果中有統計學意義的因素B 值作為該因素的權重，建立乳腺癌風險預測模型如下：

P1=y1/（1+y1）、y1=exp（1.577×年齡-0.762×初潮年齡+0.709×避孕藥情況+0.853×乳腺癌家族史+0.689×偶爾點外賣+0.88×經常點外賣+0.651×焦慮-1.169×乳腺炎病史-6.394）。將患者的相關信息代入該模型，可計算出其患乳腺癌的概率。

3.2 模型評價 本研究模型 ROC 曲線下面積為0.9，最佳臨界值為0.228，靈敏度為58.9%，特異度為95.3%。本模型預測乳腺癌發病的正確率為76%，乳腺癌不發病的正確率為90%，全組正確率為87.8%。（見圖1，表4）

圖1 乳腺癌風險評估模型的ROC 曲線

表4 本研究模型模型 ROC 曲線下面積

討 論

本研究通過病例對照研究同期乳腺癌患者與非乳腺癌患者一般資料的差異，分析出乳腺癌患者發病的危險因素，結果中年齡、初潮年齡、家族史等與公認的乳腺癌危險因素[9]一致，而乳腺炎病史與乳腺癌的關系尚存在爭議。通過對每項關聯的危險因素加權，構建乳腺癌的預測模型，模型評價表現出良好的預測效能，在科學的防治乳腺癌方面，具有一定的參考價值。

相關研究表明，乳腺癌的發病率和病死率隨年齡增長而增加[1]，分別在35 歲和40 歲以后開始快速升高，70 歲及以上達到高峰[10]。年齡增加為不可改變的因素，本研究結果顯示，年齡是影響乳腺癌風險最大的因素（B=1.500）。乳腺癌家族史同樣是不可改變的危險因素，本研究顯示有乳腺癌家族史的女性是無乳腺癌家族史女性患乳腺癌風險的3.765 倍。在確診乳腺癌女性中，13%～19%的患者有一級乳腺癌家族史[9]，目前已經證實乳腺癌的發生有特定基因和遺傳綜合征[11]。對于不可改變因素，早期開展篩查可以達到早期干預、改善預后的目的，《乳腺癌診療指南》建議有乳腺癌家族史等高危因素的高風險女性在比家庭中親屬確診為乳腺癌時確診年齡最小者小10 歲但自身年齡≥25 歲時開始定期體檢，而無高危因素的一般風險女性40 歲以上可以定期乳房體檢[8，12-13]。

乳腺癌中約70% 的屬于雌激素受體陽性乳腺癌[14]，雌激素過度暴露也會增加乳腺癌發生風險[15-16]，其機制可能是雌激素通過刺激乳腺組織，促進乳腺細胞增殖、抑制凋亡，導致乳腺癌的發生[17]。本研究結果中初潮年齡、避孕藥情況均會影響雌激素的水平。初潮年齡與患乳腺癌風險呈負相關（B=-0.321），即初潮年齡越晚，患乳腺癌風險越低。有研究表明，月經初潮每延遲1 年，患乳腺癌的風險就會降低5%～10%[18]，初潮年齡越晚，雌激素暴露的時間越少，乳腺癌風險則越低。避孕藥分為由雌激素、孕激素復合成分和單純孕激素成分[19]，口服避孕藥是否會增加乳腺癌風險尚無明確定論[7，20]，而避孕藥與乳腺癌風險的關系可能與避孕藥的劑量、孕激素的類型、使用時間及患者發病時是否絕經有關[21-22]。本研究顯示避孕藥會增加乳腺癌的發生風險，臨床上常建議患者避免使用緊急避孕藥，此外，婦科疾病如痛經、月經不調等[23]需要使用含雌、孕激素藥物治療的患者，需要聯合乳腺科等多學科治療。

關于點外賣習慣的分析，本研究結果顯示，偶爾點外賣和經常點外賣女性發生乳腺癌的風險分別是從不點外賣女性發生乳腺癌風險的1.992 倍和2.41 倍。外賣中多種添加劑如人工甜味劑與乳腺癌患癌風險正相關[24]，外賣中高熱量食物會使乳腺癌風險增加約14%[25]，而富含蔬菜、瘦肉蛋白、水果的健康飲食可降低乳腺癌的發生風險[26]。因此，建議女性保持健康飲食、減少點外賣頻率，可以降低乳腺癌的發生風險。

焦慮等不良情緒會增加乳腺癌的發病風險。長期處于焦慮、抑郁等狀態會刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）過度表達，影響下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO）的活動，造成自主神經、內分泌系統等發生紊亂，使雌、孕激素的水平失衡[27]，從而增加乳腺疾病的發生。此外，焦慮在中醫中屬于情志不遂。《青囊秘訣》[28]中記載：“乳巖乃性情每多疑忌……失于調理，忿怒所釀”。中醫認為肝主情志，七情太過或不及，可造成肝的疏泄功能失常，久則導致氣滯血瘀，或津液失于疏布，久則津凝成痰，而湖南地區喜食辛辣刺激，久則損傷脾胃，加之地區氣候潮濕，濕邪容易困脾，脾失健運，又釀生痰濕，氣滯與痰濕、血瘀相結合，形成有形的癌塊。現代社會生活工作壓力日益增大，緩解壓力、積極的情緒可以降低乳腺癌的發病風險。

關于乳腺炎病史與乳腺癌發病的關系，目前尚未得到廣泛認可。本研究顯示有乳腺炎病史能降低乳腺癌發生的風險，而部分研究[29-33]有不同的觀點。慢性炎癥可能是通過影響腫瘤細胞的轉化、促進、存活、增殖、侵襲、血管生成和轉移影響癌癥的發生與發展[34]。Nolan J 等[35]提出關于乳腺炎影響乳腺癌的發病機制可能與細菌感染和惡性環境的建立和乳房細胞外基質的損傷有關，而抗炎治療可以阻止炎癥相關癌癥的進展和惡化[36]，如非甾體類抗炎藥能夠抑制腫瘤細胞的增殖和轉移，并且促進腫瘤細胞死亡[37]。非甾體類抗炎藥輔助治療乳腺癌的研究中顯示塞來昔布聯合化療藥治療轉移性乳腺癌可降低化療藥毒性[38]，而阿司匹林[39-40]、布洛芬[41]、舒林酸[42-43]等可以降低乳腺癌病死率、提高生存率。然而部分研究[44-45]表明抗炎藥無效甚至會增加病死率。筆者考慮，乳腺炎患者在抗炎治療中，藥物可能抑制乳腺炎與乳腺癌的“炎-癌”轉化，抑制腫瘤細胞的增殖分化，降低乳腺癌的發生。

本研究仍存在局限性，首先本研究僅單中心收集樣本，且樣本量不足，692 例數據中病例組僅142 例，小樣本量無法準確反映某些因素對乳腺癌發病的影響；其次本研究構建的乳腺癌風險預測模型未行外部檢驗，準確性可能具有偏差；另外本研究在調查中未區分絕經前女性與絕經后女性，關于有乳腺炎病史的女性，未區分乳腺炎的類型，筆者將在后續的研究中進一步優化調查方案。

總之，本研究顯示年齡大、服用避孕藥、有乳腺癌家族史、點外賣、焦慮為乳腺癌關聯的危險因素，而初潮年齡晚、有乳腺炎病史是乳腺癌的保護因素。建議女性保持良好的生活習慣、健康飲食、合理使用避孕藥定期乳房檢查，通過規避乳腺癌風險因素、早期干預，降低乳腺癌的發生，改善疾病的預后。