中老年突發(fā)感音神經(jīng)性聾患者腦小血管病負荷的危險因素分析

鐘 瑤， 李紅艷， 劉改芬， 方瑞樂， 王現(xiàn)蕾， 趙性泉， 鞠 奕

突發(fā)性感音神經(jīng)性聾（sudden sensorineural hearing loss，SSNHL）指72 h 內(nèi)發(fā)生的原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，中國突發(fā)性聾指南（2015）定義為連續(xù)兩個頻率聽力下降≥20 dB［1］。SSNHL 是急診科、神經(jīng)內(nèi)科、耳鼻喉科的常見急癥，常伴有頭暈、眩暈、耳鳴等癥狀，其病因及發(fā)病機制尚不明確。SSNHL 患者可能比正常人具有更高的腦血管病風險。

近年來，SSNHL 的血管性因素日益被關注。一方面，可能與SSNHL 與腦血管的危險因素存在重疊有關，如高血壓、糖尿病等代謝綜合征［2，3］。另一方面，動脈硬化累及全身各種類型動脈，除了基底動脈和/或小腦前下動脈（anterior inferior cerebellar artery，AICA）動脈硬化導致遠端內(nèi)聽動脈缺血之外，動脈硬化危險因素的共同作用可能導致內(nèi)耳微血管與腦內(nèi)微血管同時受累。既往研究發(fā)現(xiàn)，SSNHL 患者比一般人群腦白質(zhì)病變（white matter lesion，WML）發(fā)生率相對更高，尤其是48～60 歲的患者［4］，且存在WML 的患者較不存在WML 的患者的聽力恢復率更低［5］。因此，中老年SSNHL 患者CSVD 總體負荷可能高于一般人群，且腦小血管病總負荷與聽力的恢復有一定聯(lián)系。

腦小血管病（cerebral small vascular disease，CSVD）是中老年人最常見的腦血管疾病之一。50歲以上人群約占5%，而90歲以上人群則幾近100%［6］。盡管CSVD 起病隱匿，但該病會導致大約25%的缺血性卒中和部分腦出血，以及約45%～50%的癡呆［6，7］。此外，CSVD還與卒中后不良預后有關［8-10］。

SSNHL 與CSVD 的研究涉及耳鼻喉科與神經(jīng)科交叉領域，目前尚缺乏中老年SSNHL 患者CSVD 影像負荷危險因素的研究。隨著我國社會人口老齡化，早期識別中老年SSNHL 患者高危CSVD 風險，早期干預，對改善該類患者的整體預后具有一定臨床意義。本研究連續(xù)入組2019年5月—2023年5月就診于首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院符合納入和排除標準的SSNHL 患者，旨在探究中老年SSNHL 患者CSVD影像總負荷的危險因素，為早期識別此類高風險患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，回顧性分析2019年5月—2023年5月期間，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科和眩暈診療中心連續(xù)收治的突發(fā)性感音神經(jīng)性聾住院患者958例。

納入標準：（1）年齡≥45 歲；（2）以SSNHL 入院，符合中國《突發(fā)性聾診斷和治療標準（2015）》［1］；（3）住院期間完成頭部MRI+MRA 檢查且影像質(zhì)量達標，有完整、可用于影像判讀的T1、T2、Flair、SWI、MRA 序列。排除標準：（1）其他疾病導致的聽力下降；（2）既往有其他眩暈病史和腦血管病史的患者；（3）臨床資料、實驗室檢查、純音測聽或影像資料不完整。符合以上納入和排除標準的患者共206 例，入組流程（見圖1）。

圖1 入組流程圖

1.2 基線信息收集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的人口學信息，以及既往高血壓、糖尿病、高脂血癥史，吸煙、飲酒史。其中，吸煙史定義為在入院前至少每天吸1 支煙，超過6 個月［11］；飲酒史定義為根據(jù)患者的自我報告，每周3 次以上攝入100 ml 以上的烈酒［12］。記錄發(fā)病時的伴隨癥狀，包括有無頭暈、眩暈、不穩(wěn)、耳鳴、耳悶脹感、頭痛等。頭暈、眩暈、不穩(wěn)癥狀的標準參考Drachman和Hart在1972年提出的頭暈分類［13］。而耳鳴是指對實際不存在的聲音的感知［14］。所有數(shù)據(jù)均由2 名調(diào)查人員獨立提取、輸入和統(tǒng)計分析。收集患者住院期間血脂指標如低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoproteincholesterol，LDL-c）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein-cholesterol，HDL-c）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC），肝腎功能指標如谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）及尿酸（urine acid， UA）。

1.3 聽力特征分析 收集患者純音音閾測定結果，純音音閾測定均為Astera 純音測聽設備（ISO/EC17025）完成，記錄受損耳的0.5 kHz、1 kHz、2 kHz、4 kHz 氣導聽閾平均值即平均聽閾。聽力下降程度按照WHO1997年標準分度，分為輕度（21～40 dB）、中度（41～60 dB）、重度（61～80 dB）、極重度（≥80 dB）。聽力下降曲線類型按照突發(fā)性聾診斷和治療指南（2015）進行分型［1］，分為低頻下降型、高頻下降型、平坦下降型和全聾型。在本研究中雙側突發(fā)性聽力下降定義為有突然發(fā)生的雙耳聽力下降的癥狀，且入院后雙耳的純音測聽結果符合SSNHL 的診斷標準。按聽力下降更嚴重一側的聽力情況進行歸類入組。

1.4 影像特征分析 對納入的所有SSNHL 患者進行頭部核磁腦小血管病影像標記物的評估，并計算總負荷得分。頭部核磁共振影像學判讀由1 名經(jīng)過培訓的血管神經(jīng)病學專業(yè)高年資醫(yī)師及1 名神經(jīng)影像科醫(yī)師共同完成，保證評定結果的準確及可靠性。影像評估內(nèi)容包括結構影像和磁共振血管成像。

結構影像學特征評估主要包括腦白質(zhì)病變、微出血、血管周圍間隙、腔隙，MRA 成像主要評估顱內(nèi)大動脈狹窄情況。腦白質(zhì)病變、微出血、血管周圍間隙等腦小血管病影像特征評定標準參考腦小血管病影像評估的STRIVE 標準［15］。腦白質(zhì)病變評級方式參照Fazekas 評分（0～3 分），在Flair 序列輔以T2序列中判讀，按部位分為側腦室旁和深層白質(zhì)。腔隙評估按部位分為皮質(zhì)下白質(zhì)（如半卵圓中心、放射冠、胼胝體）、基底節(jié)區(qū)（如尾狀核、殼核、蒼白球、內(nèi)囊、丘腦）及腦干。血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular space，EPVS）分為基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心，均選擇數(shù)量最多的層面計數(shù)單側，按照0 級：無EPVS；1 級：≤10 EPVS；2 級：11～20 EPVS；3 級：21～40 EPVS； 4 級：＞40 EPVS 進行分級。微出血在SWI 序列中判讀，主要計數(shù)微出血位置及數(shù)目。按照腦小血管病影像負荷評分標準［16］：（1）Fazekas 評分中深部白質(zhì)病變評分≥2 分和（或）腦室旁白質(zhì)病變評分為3 分計1 分；（2）≥1 個腔隙計1 分；（3）基底節(jié)區(qū)中重度（2～4級）EPVS計1分；（4）≥1個深部或幕下微出血計1 分；統(tǒng)計SSNHL 患者的CSVD 影像負荷總分（0～4 分）（見圖2）。顱內(nèi)大動脈狹窄的評估主要根據(jù)MRA，輔以血管超聲、TCD、CTA 等，主要判斷有無顱內(nèi)大動脈狹窄，包括頸內(nèi)動脈（顱內(nèi)段）、大腦中動脈（M1-M3 段）、大腦前動脈（A1 段）、大腦后動脈（P1-P3段）、椎動脈（顱內(nèi)段）、基底動脈。

圖2 不同CSVD負荷的SSNHL患者的示意圖

1.5 統(tǒng)計方法 應用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以（±s）表示，計數(shù)資料以數(shù)量和百分比表示。單因素分析中符合正態(tài)分布的計量資料多組間進行方差分析、不符合正態(tài)分布的計量資料進行Kruskal-Wallis 檢驗；計量資料進行卡方檢驗或Fisher精確檢驗。將單因素分析中P＜0.05的變量納入有序Logistic回歸分析中，擬合方程確定SSNHL患者CSVD負荷的獨立危險因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 研究結果

2.1 基線信息及不同CSVD 總負荷SSNHL患者的信息比較 本研究共納入206 例SSNHL 患者。包括男性94 例、女性112 例，平均年齡（58.70±7.98）歲。根據(jù)CSVD總負荷（0～3分）將其分為4組。單因素分析顯示（見表1），4 組患者間的年齡、高血壓、飲酒史有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。伴隨癥狀方面，共有88 例（42.72%）SSNHL 患者發(fā)病時伴有頭暈，50 例（24.27%）伴眩暈，11 例（10.19%）伴不穩(wěn)感，165 例（80.10%）伴有耳鳴，8 例（3.88%）伴有頭痛，91 例（44.17%）伴有耳悶脹堵感。其中SSNHL伴眩暈4 組間比較時差異有統(tǒng)計學意義（P=0.039），CSVD 負荷更高的患者伴隨眩暈癥狀比例更高。實驗室化驗指標方面，低密度脂蛋白（＞3.1）在不同CSVD負荷組間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.046）。

表1 不同CSVD負荷的SSNHL患者基線信息

聽力下降方面（見表2），雖然本研究詳細分析了聽力程度及聽力曲線類型，但是并未發(fā)現(xiàn)不同CSVD負荷的患者之間存在明顯差異。在顱內(nèi)大動脈狹窄方面，206 例中老年SSNHL 患者中44 例（21.36%）存在顱內(nèi)大動脈狹窄，4 組間之間無統(tǒng)計學差異（P=0.194）。

表2 不同CSVD負荷的SSNHL患者聽力及影像學信息

2.2 SSNHL 患者CSVD 總負荷的獨立危險因素 根據(jù)臨床實際情況及單因素分析的結果，我們將有意義（P＜0.05）的變量納入有序Logistic 回歸模型中。我們發(fā)現(xiàn)增齡、高血壓、飲酒史及伴隨眩暈為CSVD 總負荷評分增高的獨立危險因素（見表3）。

表3 SSNHL患者CSVD負荷的有序Logistic回歸分析

3 討 論

近年來，SSNHL 的血管源性機制引起廣泛的關注。雖然不少研究者探究了SSNHL 與小腦前下動脈及后循環(huán)梗死之間的關系，但較少有人關注SSNHL 與CSVD 的關聯(lián)。本研究探究了SSNHL 患者中CSVD 的發(fā)病情況及其影像總負荷評分增高的危險因素。研究結果顯示，增齡、高血壓、發(fā)病時伴眩暈及飲酒史是中老年突發(fā)感音神經(jīng)性聾患者腦小血管病負荷增高的獨立危險因素，聽力相關特征和CSVD負荷增高無明顯關系。

眾所周知，年齡是腦小血管病（CSVD）的主要危險因素。隨著年齡增長，CSVD 的發(fā)病率也會增加。之前的研究表明，50 歲以上的人群中CSVD 的發(fā)病率約為5%［6］。本研究中，中老年SSNHL 患者的平均年齡為（58.70±7.98）歲，98 例患者（47.57%）CSVD總負荷評分≥1 分，提示SSNHL 患者中CSVD 的發(fā)病率可能相對一般人群較高。Lin 等人［3］的研究發(fā)現(xiàn)在1 423 例SSNHL 患者中，高血壓、糖尿病和高脂血癥的發(fā)生率明顯高于作為對照組的5 692 例因闌尾切除術而住院的一般患者，這說明了伴發(fā)多種血管危險因素可能是導致SSNHL 患者中CSVD 發(fā)病率較高的原因。本研究發(fā)現(xiàn)，中老年SSNHL 人群中，年齡是CSVD 總負荷評分升高的一個危險因素（OR=1.050；95%CI1.023～1.077）。Shin等人［17］的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，即年齡的增長與SSNHL 患者的腦白質(zhì)病變Fazekas 評分的增加相關，但其只關注了白質(zhì)病變、缺乏對能更好的反映全腦小血管情況的總負荷評分的評估［18］。

高血壓是SSNHL 患者CSVD 負荷增高的另一個獨立危險因素（OR=1.584；95%CI1.036～2.422）。這與之前的發(fā)現(xiàn)類似，即伴有高血壓的SSNHL 患者的Fazekas評分更高，且伴高血壓的SSNHL患者聽力較差［17］。高血壓可引起血管舒縮功能障礙，使神經(jīng)血管單元中的動脈硬化、管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞。長此以往導致全腦或局部腦灌注下降，從而引發(fā)白質(zhì)纖維束的損傷，這種損傷表現(xiàn)為完全和不完全梗死（腔隙）、微出血和腦白質(zhì)病變等病理變化［19，20］。而關于內(nèi)聽動脈的血壓調(diào)節(jié)失衡（blood pressure dysregulation，BPD）的假說可追溯到1972年Fisch 等人［21］在耳蝸-前庭血液循環(huán)的描述。BPD 與年齡、高血壓等血管危險因素有關［22］，它源于耳蝸動脈粥樣硬化（cochlear atherosclerosis，CA），在這種病理變化中，內(nèi)聽動脈血管外膜失去了成纖維細胞，由于纖維玻璃樣變而變厚，同時肌成纖維細胞的數(shù)量減少，導致腎上腺素能對肌成纖維細胞的調(diào)節(jié)作用降低［23］。因此，內(nèi)聽動脈內(nèi)徑的減小和BPD 可能在SSNHL 中起著核心作用，尤其是在血漿黏度、紅細胞變形指數(shù)和血小板聚集發(fā)生變化之后［4］。因此，我們謹慎認為，腦小血管循環(huán)和耳蝸-前庭循環(huán)可能存在相似的病理生理學特征。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，飲酒史也是CSVD 總負荷升高的危險因素（OR=2.304；95%CI1.415～3.754）。乙醇可直接刺激血管壁，使血管失去彈性，酒精在體內(nèi)中間代謝產(chǎn)物乙醛具有強烈的脂質(zhì)過氧化反應和毒性，也可損傷血管內(nèi)皮細胞膜系統(tǒng)。對于高齡、有高血壓、有飲酒史等血管危險因素的SSNHL 患者，有必要及早進行全面序列的MRI 評估，并早期關注CSVD 相關癥狀，如步態(tài)、認知、情緒情感等。

伴隨癥狀方面，研究結果顯示SSNHL 伴眩暈者共51 例（24.75%）、其中有30 例（58.8%）CSVD 評分≥1 分。既往研究提示，以頭暈/眩暈入院的患者61.4%經(jīng)影像評估診斷為CSVD［24］，與本研究結果類似，提示頭暈/眩暈患者CSVD 的發(fā)生率較高。Ahmad 等人［25］的研究也發(fā)現(xiàn)，在不明原因頭暈的患者中，腦白質(zhì)病變的嚴重程度比明確頭暈病因如良性陣發(fā)性位置性眩暈的患者增加，表明表現(xiàn)為CSVD的慢性腦灌注不足可能是不明原因頭暈的潛在病因。另外，回歸分析顯示，SSNHL患者中伴隨眩暈是CSVD 總負荷升高的獨立危險因素（OR=1.691；95%CI1.085～2.637）。既往Chang等人［26］曾發(fā)現(xiàn)，突發(fā)性聽力下降伴眩暈的患者相比單獨聽力下降或單獨眩暈患者有更高的卒中風險（HR=2.21；95%CI1.31～3.72），且隨著兩種癥狀出現(xiàn)時間間隔縮短，卒中風險有逐漸增大的趨勢。這說明合并眩暈的SSNHL可能往往提示血管源性SSNHL。未來需要更大樣本量的前瞻性研究進一步證實這一結果。

除上述因素以外，本研究未發(fā)現(xiàn)聽力下降程度及聽力下降曲線類型與CSVD 負荷升高之間明確的關聯(lián)。不除外本研究使用的聽力下降類型及程度的分類方法敏感性不高的可能。有研究發(fā)現(xiàn)在SSNHL患者中，腦白質(zhì)病變Fazekas 評分為2 分的患者純音聽閾平均值高于1 分的患者（P＜0.05），但尚未在Fazekas 評分為0 分與1 分之間發(fā)現(xiàn)聽力下降程度之間的顯著差異［17］。相比輕中度聽力下降，重或極重度聽力下降SSNHL 患者CHADS2 評分更高（OR=1.86；95%CI1.29～2.71），提示聽力下降的程度與患者動脈粥樣硬化呈正相關［27］。SSNHL患者聽力下降程度可能與腦小血管病的病因方面存在潛在的聯(lián)系，但尚不足以用來評估CSVD負荷升高的風險。

另有研究發(fā)現(xiàn)，沒有WML 的SSNHL 患者發(fā)病30 d后聽力完全恢復的概率為42.9%，而有WML 的患者則為11.6%（P=0.017）［5］，表明腦白質(zhì)病變等影像標志物對SSNHL 患者聽力恢復有提示意義。我們謹慎的認為，SSNHL 可能是CSVD 潛在的先發(fā)癥狀或者共病。在此基礎上，未來這方面的基礎或遺傳層面的研究可能有助于我們更好的理解。

本研究存在一定局限性。首先，樣本量較小、僅納入了住院患者，可能存在一定程度上的選擇偏倚。未來需要更大樣本量的前瞻性研究進行驗證。其次，本研究缺乏對SSNHL 與CSVD 之間關系更深層機制的研究，未來需要更精密全面的檢查手段分析CSVD與SSNHL病因與形成機制之間的關聯(lián)。

總之，本研究通過全面判讀206 例患者的CSVD的4 個影像標記物并根據(jù)其嚴重程度分組，發(fā)現(xiàn)了增齡、高血壓、發(fā)病時伴眩暈及飲酒史對于SSNHL患者CSVD 負荷升高的預測意義。這可能有助于臨床醫(yī)生通過這些指標早期發(fā)現(xiàn)可能的高危CSVD 患者并早期控制危險因素。同時，這些因素可能也有助于預判此類患者未來聽力的恢復情況。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：鐘瑤負責數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計學分析、論文撰寫；李紅艷、劉改芬、方瑞樂、王現(xiàn)蕾負責統(tǒng)計學分析、論文修訂；趙性泉負責指導撰寫文章；鞠奕負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。