丙戊酸鈉對前庭性偏頭痛癥狀改善及前庭功能的影響

顧歡歡， 許義新， 徐 瑾， 莊建華

前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM）是一種臨床常見的導致頭暈/眩暈的疾病，人群患病率高達1%［1，2］。VM 發作時患者會出現中重度的頭暈/眩暈，常伴惡心嘔吐、頭痛等不適，且該病易反復發作，嚴重影響患者日常生活，相當一部分患者需要預防性治療［3，4］。VM 發病機制尚未明確，治療主要基于偏頭痛的治療指南，缺乏高質量的臨床研究。氟桂利嗪是研究較為成熟的VM 預防性治療性藥物，可在一定程度上減輕VM 發作時的癥狀及發作頻率［5，6］。本研究對比丙戊酸鈉與氟桂利嗪對VM 患者癥狀改善及發作頻率的治療效果，并評估丙戊酸鈉對VM患者前庭功能的影響，以期為VM 的預防性藥物選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象為2019年9月1日—2021年5月1日就診于海軍軍醫大學第二附屬醫院眩暈診治中心的VM 患者，隨機分為丙戊酸鈉和氟桂利嗪兩組：前組應用丙戊酸鈉（德巴金，杭州賽諾飛制藥有限公司，0.5 g 2/d）預防性治療；后組應用氟桂利嗪（西比靈，西安楊森制藥有限公司，10 mg/晚）預防性治療，治療時長3 個月。治療開始前對所有VM 患者進行疾病健康知識和日常生活方式宣教，鼓勵其采用記日記的方式對眩暈發作頻率、每次發作時的癥狀、持續時間及嚴重程度進行記錄。

納入與排除標準如下：（1）滿足ICHD-3β VM 診斷標準；（2）近3個月平均每月發作≥3次；（3）對丙戊酸鈉、氟桂利嗪治療耐受。

排除標準：（1）既往其他眩暈疾病病史如前庭神經炎、梅尼埃病等；（2）存在耳部疾病如中耳炎、耳硬化、耳部腫瘤等；（3）既往腦梗死、腦出血和其他類型頭痛等中樞神經系統疾病；（4）曾接受其他偏頭痛預防性藥物治療；（5）不合作者。

1.2 臨床資料 實驗開始前告知研究對象實驗的過程、可能的風險及獲益情況，取得知情同意后對其進行的問診、查體、量表評估、前庭功能、其他必要的輔助檢查及預防性治療。

1.3 VAS 及DHI 評分 使用視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）和中文版眩暈障礙量表（Dizziness Handicap Index，DHI）評估兩組VM 患者頭暈發作情況。VAS采用刻度尺標示0～10分，0分為無頭暈，10分表示極度頭暈或因頭暈不能活動，讓患者自評其頭暈程度。DHI共25個項目，總分（DHIT）共計100分，包括情緒（DHI-E）、功能（DHI-F）和軀體（DHI-P）3 項內容，評分越高表示眩暈對患者日常生活影響越重。

1.4 前庭功能 采用視頻眼震電圖分析儀Chartr 200 和聽覺腦干誘發電位儀Chartr EP 200 評估丙戊酸鈉組患者治療前后的前庭功能，包括冷熱試驗、自發眼震、掃視、視覺跟蹤、視動、前庭誘發肌電位檢查（c-VEMP）、眼肌前庭誘發肌源性電位（o-VEMP）。

所有患者在VM 發作期完成前庭功能檢查，以下標準均滿足則判定為周圍性前庭損害：（1）冷熱試驗顯示半規管麻痹或異常c-VEMP/o-VEMP；（2）固視抑制大于50%；（3）無中樞前庭損害證據。以下標準滿足一條則判定為中樞性前庭損害：（1）下列試驗存在一項及以上異常：掃視試驗、追蹤試驗、視動試驗、凝視試驗；（2）固視抑制小于50%。

1.5 統計學處理 采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據統計與分析。計量資料以（±s）表示，根據正態分布及方差齊性檢驗選擇t檢驗或秩和檢驗；計量資料采用卡方檢驗。P≤0.05 則認為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組VM 患者一般資料 如表1 所示，丙戊酸鈉組VM 患者64 例，其中男性9 例，女性55 例；年齡18～70 歲，平均年齡（34.98±1.55）歲；偏頭痛家族史51 例；暈車史52 例。氟桂利嗪組VM 患者62例，其中男性10 例，女性62 例；年齡18～67 歲，平均年齡（36.4±1.60）歲；偏頭痛家族史43 例；暈車史45例。兩組患者的性別、年齡、偏頭痛家族史、暈車史差異無統計學意義（P均＞0.05）。

表1 兩組VM患者一般資料表

2.2 兩組VM 患者治療前后VAS 及DHI 評分 如表2 所示，同治療前相比，兩組VM 患者治療后VAS、DHI 各項目評分及總分、VM 發作頻率均顯著降低（P均＜0.05）。此外，丙戊酸鈉組患者治療前后VAS評分變化量和發作頻率下降幅度均明顯高于氟桂利嗪組患者（P均＜0.05）。

表2 兩組VM患者治療前后VAS及DHI評分表（± s）

表2 兩組VM患者治療前后VAS及DHI評分表（± s）

類別VAS（分）DHI-E（分）DHI-F（分）DHI-P（分）DHI-T（分）發作頻率丙戊酸鈉組治療前6.050±0.140 15.380±0.420 15.030±0.420 13.030±0.450 43.440±0.700 4.560±0.100治療后3.84±0.15 11.72±0.36 11.28±0.49 7.63±0.44 30.63±0.69 2.27 ±0.13 t值10.980 8.353 7.833 10.700 16.700 14.940 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001氟桂利嗪組治療前6.26±0.17 14.68±0.66 14.61±0.51 12.71±0.60 42.00±0.94 4.74±0.13治療后4.60±0.12 12.48±0.38 13.48±0.38 11.06±0.41 37.03±0.69 4.40±0.12 t值10.120 3.189 2.355 2.925 5.253 2.692 P值＜0.001 0.003 0.022 0.005＜0.001 0.009

2.3 兩組VM 患者治療前后DHI 評分變化量比較 如圖1 所示，丙戊酸鈉組患者治療前后DHI-F 評分、DHI-P 評分、DHI 總分變化量均明顯高于氟桂利嗪組患者（P均＜0.05），而兩組VM 患者治療前后DHI-E 評分變化量差異無統計學意義（P=0.119）。

圖1 兩組VM患者治療前后DHI評分變化量比較

2.4 丙戊酸鈉組VM 患者治療前后前庭功能分析 如表3 所示，同治療前相比，丙戊酸鈉組VM患者治療后異常視動、凝視試驗、自發性眼震數目均明顯減少（P均＜0.05），而異常冷熱試驗、c-VEMP、o-VEMP、掃視試驗、追蹤試驗及變位性眼震數目差異無統計學意義。

2.5 丙戊酸鈉組VM 患者治療前后中樞及周圍性前庭損害比較 如圖2 所示，丙戊酸鈉組VM患者治療前中樞性前庭損害45 例，周圍性15 例（其中6 例同時存在中樞及周圍性前庭損害）；治療后前中樞性前庭損害25 例，周圍性11 例（其中3 例同時存在中樞及周圍性前庭損害）。同治療前相比，丙戊酸鈉組VM 患者治療后中樞性前庭損害明顯下降（P＜0.05）；而周圍性前庭損害無明顯差異（P=0.380）。

圖2 丙戊酸鈉組VM患者治療前后中樞及周圍性前庭損害

3 討 論

早在1917年，學者Boenheim 首次提出VM 的概念，然而之后數十年對VM 的研究甚少，概念及治療混亂，直到2001年才開始被廣泛認可［7，8］。2012年，Barany 學會和國際頭痛學會共同探討提出VM 和很可能VM（probable vestibular migraine，PVM）的診斷標準，前者被納入2013年國際頭痛疾病分類診斷標準第3 版試行版（ICHD-Ⅲβ）和2018年ICHD-Ⅲ中，標志著VM 被國際權威組織認可［9-11］。目前認為偏頭痛是VM 發病的始動因素，在此基礎上引發中樞及外周前庭功能障礙，發病機制尚未明確，三叉神經血管功能障礙是主流學說，皮質擴散抑制、神經遞質異常、離子通道缺陷、中樞信號整合異常及遺傳等多種機制共同參與VM 的發病［12-14］。VM 的治療亦主要基于偏頭痛的治療模式，急性發作期主要針對眩暈、惡心嘔吐、頭痛等癥狀予以對癥治療；對于頻繁發作或程度嚴重影響患者日常生活的患者，需在發作間期予以預防性治療。目前常用的預防性藥物主要包括β 受體阻滯劑（普萘洛爾、美托洛爾）、鈣離子拮抗劑（氟桂利嗪）、抗癲癇藥（丙戊酸、托吡酯），抗抑郁藥（文拉法辛），但不同藥物對前庭癥狀改善的程度仍需探索［15，16］。

既往對丙戊酸鈉預防性治療VM 效果及其對前庭功能的研究較少，且結果存在爭議［17-19］。本研究結果表明丙戊酸鈉和氟桂利嗪均可減少VM 的發作頻率、降低眩暈的嚴重程度和對患者日常生活的影響，二者在對患者頭暈的情緒改善作用相仿，而丙戊酸鈉對改善患者的發作頻率、頭暈程度、頭暈的軀體及功能癥狀的作用效果明顯優于氟桂利嗪。此外，本研究進一步分析丙戊酸鈉對VM 患者前庭功能的影響，發現丙戊酸鈉可顯著減少VM 患者異常視動、凝視誘發眼震、自發性眼震數目，而對異常冷熱試驗、c-VEMP、o-VEMP、掃視試驗、追蹤試驗及變位性眼震無明顯效果。本研究亦證實丙戊酸鈉可明顯改善VM 患者中樞性前庭損害，而對周圍性前庭損害無效。

丙戊酸鈉是一種常用的抗癲癇藥物，可能通過以下機制預防前庭性偏頭痛的發作：（1）丙戊酸鈉可增加腦內，尤其是小腦的γ-氨基丁酸（GABA）含量。Shin 等人通過應用正電子發射計算機顯像技術證實在VM 發作期，患者雙側小腦的功能激活最為顯著［20］。本研究及既往研究結果表明VM 發作時患者異常眼震主要來源為前庭小腦，而在急性偏頭痛模型的大鼠中亦發現小腦浦肯野細胞放電頻率明顯降低［21，22］。小腦浦肯野細胞作為小腦皮質的唯一傳出神經元，其活動受抑制時GABA 釋放減少，可使前庭失去抑制而引起頭暈/眩暈發作。筆者推測丙戊酸鈉可升高小腦GABA 水平，抑制小腦活化，進而改善VM 的發作及中樞性前庭損害。（2）丙戊酸阻斷可鈣鈉等離子通道，抑制細胞膜不穩定，對神經血管調節、腦膜炎性滲出均有改善作用，而這些正是VM 的發病因素［23，24］。

綜上所述，本研究認為丙戊酸鈉可明顯改善VM患者的臨床癥狀，顯著減少其發作頻率，效果優于氟桂利嗪，值得臨床推廣。

倫理學聲明：本研究方案患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：顧歡歡負責論文設計、數據收集、統計分析、論文撰寫；許義新、徐瑾負責數據收集；莊建華負責指導論文設計及撰寫。