(1S,5R)-內酯的合成工藝改進

周 靜,高冬梅,鄭 帥

(1.陜西中醫藥大學藥學院,陜西 咸陽 712046;2.楊凌職業技術學院藥物與化工學院,陜西 楊凌 712100;3.萬華化學集團股份有限公司,山東 煙臺 264000)

前列腺素(prostaglandins,PGs)是一類存在于動物和人體中的具有多種生理活性的內源性激素類物質,典型代表是PGF2α(圖1)。前列腺素及其衍生物被廣泛應用于醫藥、農藥及獸藥中,全球有超過20種前列腺素類藥物批準上市[1]。因前列腺素的天然來源受限,加之其獨特的手性結構和廣泛的生物活性,對其進行化學合成一直是研究熱點。

圖1 PGF2α的結構式

(1S,5R)-內酯是合成前列腺素的通用關鍵中間體,(1S,5R)-內酯的合成方法主要有外消旋體手性拆分法、手性起始原料法和不對稱合成法[2-3],工業上廣泛應用的是外消旋體手性拆分法。趙育磊[4]報道了先環化、還原、拆分,再Baeyer-Villiger(BV)氧化的方法;馮澤旺等[5]報道了先環化、還原、BV氧化,再拆分的方法,但拆分工藝收率低、操作復雜、溶劑用量大,且還原步驟使用了嚴重污染物醋酸鉛;應永鋮等[6]報道了環化、BV氧化、還原、拆分的方法,但BV氧化擴環仍然存在轉化不完全、后處理繁瑣的問題,且手性胺拆分的結晶收率較低。針對以上問題,作者以廉價的二氯乙酰氯和環戊二烯為起始原料,使用廉價的氧化劑、還原劑及拆分試劑,經環化、BV氧化、還原、手性拆分、酯化等5步反應,無需過柱提純,合成關鍵中間體(1S,5R)-內酯(Ⅴ)。其合成路線如圖2所示。

圖2 (1S,5R)-內酯的合成路線

1 實驗

1.1 試劑與儀器

環戊二烯,上海玻爾化學試劑有限公司;二氯乙酰氯,上海邁瑞爾化學技術有限公司;(S)-(-)-N-芐基-α-苯乙胺,江蘇科達化工科技有限責任公司;其余試劑均為市售分析純。液體試劑用前均按照標準操作進行純化處理。

Bruker ARX-400型核磁共振儀(TMS為內標),瑞士Bruker公司;X-4型顯微熔點測定儀(溫度計未經校正),北京泰克儀器有限公司;MP500Z型分析天平,上海恒平科學儀器有限公司;SHB-Ⅰ型循環水式多用真空泵,鞏義科瑞儀器有限公司;ZF-2型三用紫外儀,上海安亭電子儀器廠;SZCL-4型數顯智能控溫磁力攪拌器、電熱恒溫鼓風干燥箱,鞏義予華儀器有限責任公司;RE-2000A型旋轉蒸發儀,西安予輝儀器有限公司。

1.2 方法

1.2.1 化合物Ⅰ的合成(環化)

將29.5 g(0.20 mol)二氯乙酰氯、14.5 g(0.22 mol)新蒸環戊二烯、100 mL正己烷加入到500 mL三頸瓶中,快速攪拌1 h,緩慢滴加溶解有20.2 g干燥三乙胺(0.20 mol)的正己烷溶液150 mL,氮氣保護下反應,反應液室溫攪拌過夜;抽濾,濾渣用正己烷洗滌,收集洗滌液,干燥,濃縮,減壓蒸餾去除正己烷;真空加熱蒸餾,收集70～80 ℃餾分,得31.8 g無色液體化合物Ⅰ,收率90%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:2.70(2H,m),4.10(2H,m),5.90(2H,m)。

1.2.2 化合物Ⅱ的合成(BV氧化)

向250 mL三口瓶中加入35.4 g(0.20 mol)化合物Ⅰ、20 mL甲醇、20 mL水,攪拌冷卻至-10 ℃;緩慢滴加37 mL 30%雙氧水,滴畢反應20 min;緩慢滴加42 mL 5 mol·L-1氫氧化鈉溶液,-10 ℃繼續攪拌6 h;升至室溫,反應過夜;抽濾,得白色濾餅,水洗,烘干,得 29.0 g白色固體化合物Ⅱ,純度96%,收率75%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:2.69～2.87(2H,m),3.94～4.19(1H,m),5.09～5.30(1H,m),5.54～6.12(2H,m)。

1.2.3 化合物Ⅲ的合成(還原)

稱取9.65 g(0.05 mol)化合物Ⅱ溶解于150 mL乙酸中,冰浴下分批加入9.75 g(0.15 mol)鋅粉、8.02 g(0.15 mol)氯化銨,加熱至100 ℃反應完全;冷卻,抽濾,旋干;用二氯甲烷加熱溶解,抽濾,濾液減壓旋干,得2.99 g化合物Ⅲ,純度98.6%,收率90%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:2.30～2.95(4H,m),3.42～3.62(1H,m),5.08～5.20(1H,m),5.52～5.85(2H,m)。

1.2.4 化合物Ⅳ的合成(手性拆分)

1.2.5 目標化合物Ⅴ的合成(酯化)

稱取2.62 g(0.01 mol)化合物Ⅳ,滴加0.1 mL濃硫酸,100 ℃回流過夜;降至室溫,加水稀釋淬滅,乙酸乙酯萃取,干燥,濃縮,得1.18 g白色固體目標化合物Ⅴ,收率95%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:2.45(1H,dd,J=1.6 Hz、18 Hz),2.70～2.80(3H,m),3.48～3.54(1H,m),5.12～5.16(1H,m),5.57～5.60(1H,m),5.79～5.81(1H,m)。

2 結果與討論

2.1 BV氧化條件的優化

BV氧化反應是在氧化劑的存在下,醛或酮被氧化生成酯或內酯的反應?？紤]到成本因素,使用廉價的30%雙氧水作為氧化劑。反應中生成的酸容易導致內酯環開環,通過加入堿來中和酸,并控制反應溫度,可以有效防止開環的發生。

分別以水、甲醇、水-甲醇為溶劑,反應溫度分別為室溫、0 ℃、-10 ℃進行BV氧化反應合成化合物Ⅱ,結果見表1。

表1 BV氧化條件的優化

由表1可知,以水-甲醇(體積比1∶1)為溶劑、-10 ℃下進行BV氧化,加入 5 mol·L-1氫氧化鈉溶液中和酸,避免副反應的發生,可以得到大量白色固體化合物Ⅱ,收率達到75%。

2.2 手性拆分條件的優化

拆分試劑選擇較為便宜的工業品(S)-(-)-N-芐基-α-苯乙胺。溶劑是手性拆分的關鍵,文獻常用的溶劑為醇類和酯類,另考慮到生成的鹽在醚類溶劑中的溶解度小,醚類可能利于成鹽。因此,分別以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、苯甲醚為溶劑進行手性拆分合成化合物Ⅳ,結果見表2。

表2 拆分溶劑的選擇

由表2可知,以甲醇和乙醇為拆分溶劑時,幾乎無結晶出現;以乙酸乙酯為拆分溶劑時,可以得到白色結晶,但收率僅28%;而以乙醚和苯甲醚為拆分溶劑時,均可以得到白色結晶,收率也明顯提高,其中以乙醚為拆分溶劑時收率最高,為40%。因此,選擇乙醚作為拆分溶劑。

3 結論

以廉價的二氯乙酰氯和環戊二烯為起始原料,使用廉價的氧化劑、還原劑及拆分試劑,經環化、BV氧化、還原、手性拆分、酯化等5步反應,以較高收率合成了前列腺素關鍵中間體(1S,5R)-內酯。先在溫和條件下進行BV氧化得到較為穩定的五元環氯代物,再進行加熱脫鹵反應,避免了由不穩定的四元環氯代物先加熱脫鹵再擴環導致的收率低弊端,極大地提高了反應收率;手性拆分通過選用廉價的手性胺和醚類拆分溶劑,提高了拆分效率。該合成路線原材料廉價易得、反應條件溫和、操作簡便、后處理簡單、成本較低,具有良好的可操作性和經濟性,適于工業化生產。