生長激素激發試驗和胰島素樣生長因子1水平檢測對生長激素缺乏癥的診斷意義和思考

李堂

（青島大學附屬婦女兒童醫院兒童內分泌代謝科，山東青島 266000）

生長激素（growth hormone, GH）/胰島素樣生長因子1（insulin growth factor-1, IGF-1）軸在調控人體生長發育方面發揮重要作用。GH 可分別在GH 釋放激素（growth hormone-releasing hormone,GHRH）的刺激和生長抑素抑制作用下以脈沖方式分泌，進而作用于多種細胞、組織和器官。對于生長而言，GH以長骨和脊柱骺板為靶器官，是骨骼生長的主要驅動因素［1-2］。GH 主要通過兩種機制發揮作用，一種是通過與跨膜GH受體結合直接作用，另一種則是誘導IGF-1 分泌以發揮效用［3］。IGF-1 在一定程度上能反映機體內GH 分泌狀態，是GH 發揮生物學作用的主要介質。因此，GH 與IGF-1相互作用，影響骨骼生長發育。兒童生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency, GHD）是導致兒童身材矮小的常見原因［4］，GH 激發試驗和IGF-1 水平檢測是目前臨床診斷兒童GHD 的重要依據。

1 多種GH 激發試驗聯合使用幫助診斷GHD

GH 激發試驗通過下丘腦或垂體水平的各種刺激試驗激發GH分泌，并與正常個體在刺激下可以達到的理想GH峰值進行對比，從而判定是否存在GH缺乏。目前國內外指南中推薦用于兒童的藥物GH激發試驗包括胰島素低血糖激發試驗、精氨酸激發試驗、可樂定激發試驗、左旋多巴激發試驗、胰高血糖素激發試驗、GHRH 激發試驗［5-6］（表1）。其他新型GH激發試驗藥物，例如馬西瑞林和生長激素釋放肽-2［5］，尚待評估是否可應用于兒童人群。

表1 兒童常用GH激發試驗匯總

考慮到任一GH 激發試驗均有一定假陽性率（國外調查數據顯示身材矮小的兒童經GH 激發試驗出現假陽性結果的概率高達30%［7］），故臨床應使用作用機制不同的兩種藥物激發試驗［1，8］，以降低過度診斷為GHD 的風險。對此，國家衛生健康委員會發布的《矮小癥臨床路徑（2019 年版）》，在納入胰島素低血糖激發試驗、精氨酸激發試驗、可樂定激發試驗和左旋多巴激發試驗4項中，明確規定必選2項，其中前2項必選1項［9］。當2項GH激發試驗中GH峰值不正常時，方可作為GHD的診斷依據之一［10］。

然而，值得注意的是，GH 激發試驗仍存在特異性不佳的問題，即使進行兩種激發試驗，其特異性也僅為14.9%～49%［11］。鑒于GH激發試驗存在假陽性率高和特異性不佳等局限性，許多醫生在臨床實踐中存在是否有必要對患兒進行復測的爭議。一方面，由于GH激發試驗需要采血，屬于有創檢查方法，且費用相對較高，重復檢測往往會增加患兒痛苦以及家長的經濟負擔。國外學者Oron 等［12］發現精氨酸-可樂定聯合激發試驗（n=362）檢測兒童晚期和青春期GHD可減少對第2次GH 激發試驗的需求。生長激素研究學會針對GH激發試驗的復測爭議，也認為既往基于不同激發試驗被診斷為GHD 的兒童不應被要求重新檢測［13］。而另一方面，應當明確GH激發試驗是目前臨床確診GHD 的必要手段，但不是唯一標準。GHD 的診斷應結合生長速率和骨齡等綜合判斷，具體應滿足以下7 個要點［10］：（1）身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童身高的第3百分位數或低于2 個標準差；（2）年生長速率低于以下水平，即3 歲以下兒童＜7 cm/年，3 歲至青春期前兒童＜5 cm/年，青春期兒童＜6 cm/年；（3）勻稱性矮小、面容幼稚；（4）智力發育正常；（5）骨齡落后于實際年齡；（6）2 項GH 藥物激發試驗GH 峰值均＜10 μg/L；（7）IGF-1水平低于正常。

2 多種因素可影響GH激發試驗結果，設定個體化GH峰值切點優化判讀

目前不同國家、地區采用的GH激發試驗的峰值切點略有不同，國際共識和我國采用的GH激發試驗峰值為10 μg/L （峰值超過此值，可排除GHD），部分國家和地區峰值為7 μg/L 或5 μg/L。筆者認為設定個體化GH峰值切點，有助于優化對GH 激發試驗結果的判讀。多項研究已證實GH 峰值受體重指數（body mass index, BMI）、青春期狀態、年齡和性別等因素的影響［14］。

2.1 BMI標準差評分與GH峰值成顯著負相關

Abawi等［15］基于5 135例兒童58項研究數據進行了一項系統性分析和Meta 分析，探討BMI 標準差評分（standard deviation score, SDS）對兒童GH峰值的影響，發現BMI SDS 與GH 峰值成顯著負相關，即BMI SDS 每增加1 個百分點，GH 峰值降低11.6%，且這種關系也已存在于BMI SDS 正常范圍的兒童，故可能導致超重和肥胖兒童GHD 的過度診斷。另一項納入991例身材矮小兒童的大型隊列研究證實GH 峰值和BMI SDS 呈顯著負相關，且獨立于激發試驗類型［16］。因此對于不同體重兒童的醫學診斷，臨床醫生可考慮根據兒童體重狀態調整GH激發試驗的臨界值，如根據Abawi等［15］的經驗：若將5 μg/L作為正常體重兒童的GH激發試驗臨界值，對于超重兒童（BMI SDS≥1）和肥胖兒童（BMI SDS≥2）臨界值可考慮分別調整為4.6 μg/L、4.3 μg/L；若將10 μg/L 作為正常體重兒童的GH 激發試驗臨界值，對于超重兒童（BMI SDS≥1）和肥胖兒童（BMI SDS≥2）臨界值可考慮分別調整為9.3 μg/L、8.6 μg/L。目前現有的研究討論了分層BMI 指導GH 激發試驗的峰值，但是由于所分析的人群包括肥胖和非肥胖但身高正常的兒童，且此類人群未進行GH激發試驗，因此這些研究存在高風險偏倚。考慮到BMI 的影響不容忽視，并隨著國內超重/肥胖兒童比例逐年升高，需要進一步的研究明確具體數值，以更好地指導實驗室診斷。

2.2 青春期前性激素“引發”對GH 激發試驗結果的影響尚無定論

青春期前生理性GH分泌往往相對較低，對此類兒童行GH激發試驗前，有專家建議用性激素進行“引發”以增強GH 分泌，減少假陽性結果。2016年美國兒科內分泌學指南則建議對＞11歲青春期前男性和＞10 歲青春期前女性進行GH 激發試驗前使用性激素“引發”［17］。目前最常見的“引發”年齡，男孩為10～13 歲，女孩為8～12 歲，所用性激素制劑多為口服17β-雌二醇或己烯雌酚。然而，“引發”時，GH分泌可能會以非生理性方式增強，可能出現假陰性結果，從而導致患兒未能及時接受治療［18］。因此，臨床對“引發”仍存在爭議，上述研究對結果的影響并不確定，是否能有效減少假陽性結果，仍需進一步研究證實。在我國，臨床中較少對青春期前兒童進行“引發”，且是否基于青春期調整GH峰值，目前鮮有研究結果支持。

2.3 不同年齡和性別兒童GH 峰值存在差異，新生兒GH峰值有待考證

Chen等［19］進行的回顧性研究納入18例身材矮小的GHD患兒，結果發現GH激發試驗中男性患兒的GH 峰值在＞10 歲組中最高，其次是7～10 歲組，≤6 歲組最低；對于女性患兒，7～10 歲組和＞10 歲組的GH峰值相比≤6歲組更高。若臨床懷疑新生兒患GHD，可通過單次GH檢測證實，最好在出生后1周內低血糖發生期間進行檢測。然而，值得注意的是，尚未確定診斷新生兒GHD的GH峰值。2000年兒童和青少年GHD 診斷和治療共識指出，GH＜20 μg/L 提示新生兒存在GHD［20］；而2020 年，有研究分析25 例重度GHD 新生兒和281 例健康新生兒（胎齡34.0～37.9 周） 的GH 水平，認為GH＜7 μg/L在足月新生兒血液篩查中確認重度GHD具有較高的準確性［21］。而在合并其他垂體激素缺乏癥或存在三聯征（異位垂體后葉、垂體前葉發育不全及垂體柄異常）新生兒中，2016 年美國兒科內分泌學指南建議GH峰值為5 μg/L［17］。在此問題上，我國學界并沒有形成統一的有說服力的見解，適合我國新生兒的GH峰值還有待考證。

2.4 影響GH峰值的其他因素

激發試驗時間長短、患兒垂體磁共振成像的冠狀高度和矢狀面高度與GH 峰值也有一定相關性。Yau 等［22］研究納入315 例身材矮小或生長發育不良兒童，用精氨酸和左旋多巴進行GH激發試驗，發現在試驗120 min時停止而不進行至180 min，并不影響GHD 診斷。Chen 等［19］通過比較不同年齡組身材矮小GHD患兒的GH激發試驗結果，發現GHD 患兒垂體磁共振成像冠狀高度和矢狀面高度與GH 激發試驗中GH 峰值呈正相關。這些研究所納入的樣本量都較少，指導作用有限。

3 IGF-1 檢測也可輔助診斷GHD，并監測GH治療依從性

IGF-1 是由GH 刺激靶細胞所產生的多肽，主要在肝臟中合成，其在外周血中與IGF 結合蛋白（IGF binding protein, IGFBP），特別是IGFBP-3結合后，輸送到周圍組織發揮作用。IGF-1在促進細胞生長和分化方面起著關鍵作用，無明顯脈沖分泌，并且晝夜節律變化很小，被認為是GHD 的預測生物標志物［23］。

目前IGF-1 用于GHD 的診斷已成為臨床共識。中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組所編寫的《基因重組人生長激素兒科臨床規范應用的建議》已明確指出，IGF-1是協助診斷GHD的重要參考指標［10］。在臨床上，我國所采用的IGF-1診斷參考值范圍，主要是基于2009年顧學范教授團隊發表的我國不同年齡（6～18歲）健康兒童IGF-1水平研究［24］，以及2022年鞏純秀教授團隊發表的中國1～19歲兒童和青少年IGF-1數據［25］。多數研究表明IGF-1在診斷GHD時具有良好或中等特異度，但靈敏度較低，且IGF-1水平即使正常，也不能完全排除GHD［1，26］。有學者發現IGF-1 SDS 為-2.0 或更低時或可預測GHD，而IGF-1水平＞0 SDS且經年齡、性別和青春期校正的數值有極大可能性排除GHD［18，26］。對于骨齡超前的患兒，IGF-1的水平需要根據骨齡校正［27］。

早期識別GHD 患兒，改善終身高，已成為臨床的重點關注。IGF-1 也可用于GHD 早期篩查中，不過其準確性仍有爭議。Iwayama 等［28］對納入的298例身材矮小或身高增長速率迅速下降兒童測量IGF-1 水平，并使用可樂定、精氨酸進行GH 激發試驗，結果顯示IGF-1水平作為GHD篩查的準確性不高，且靈敏度（68.5%）和特異度（41.7%）較低。另一項研究對納入的649例身材矮小兒童使用GH 激發試驗評估IGF-1 水平，結果顯示GHD 患兒和其他身材矮小患兒IGF-1水平無顯著差異［29］。與前述持不同意見的是，Inoue-Lima 等［30］對48 例GHD患兒和175例GH正常兒童的IGF-1和IGFBP-3采用貝葉斯法分析，結果發現IGF-1 SDS 對識別GHD 的靈敏度為92%，特異度為69%，可作為篩查GHD的有效工具。而國際關于診斷矮小和/或生長遲緩的兒童指南建議將IGF-1（含/不含IGFBP-3）作為實驗室檢測指標之一，對潛在的臨床病理原因進行GHD 篩查［31-32］。但IGF-1 用于篩查GHD的SDS臨界值未達成一致意見，部分學者認為其臨界值可能在0～-2 SDS之間［33］。

此外，國內外指南也指出監測GH治療期間的IGF-1 水平可用于評估治療依從性和安全性［10，17］。GH 治療過程中應維持IGF-1 水平處于正常范圍。在患兒依從性較好情況下，若生長情況不理想且IGF-1 水平較低，可在GH 批準劑量范圍內增加劑量。若患兒IGF-1水平高于正常范圍，往往建議降低GH劑量。然而，IGF-1是否可作為判定GH治療反應的指標還未在長期研究中得到證實。并且在保證患兒接受GH 治療獲益的同時，GH 治療劑量應增加或降低多少范圍也未確定。因此，若要完整評估如何根據IGF-1 水平調整GH 治療劑量，需要后續長期、大規模研究。

綜上，GH/IGF-1 軸的實驗室檢測在GHD 疾病領域具有較高的臨床價值。考慮到不同患兒的差異性，或可根據患兒BMI、青春期、年齡、性別等因素，調整和建立適合我國兒童人群的GH峰值和IGF-1臨界值。同時需要注意臨床診斷GHD應結合GH激發試驗、IGF-1、生長速率、骨齡等多種指標綜合評估，避免單純參考一項或兩項標準。此外，更精準識別疑似GHD 患兒，探尋其他更明確診斷GHD 的新指標等方法，或可幫助改進GHD 診斷，幫助患兒及早確診并接受治療以改善臨床結局。