賴氨酸尿性蛋白耐受不良患兒的腸內營養支持1例并文獻復習

全嬌 劉小鳳 胡可 侯茜

（1.中南大學湘雅醫院營養科，湖南長沙 410008；2.中南大學湘雅醫院檢驗科，湖南長沙 410008）

賴氨酸尿性蛋白耐受不良（lysinuric protein intolerance, LPI）是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，在世界范圍內都有發生，由編碼陽離子氨基酸轉運體y+輕鏈的SLC7A7基因突變或破壞引起［1-2］。其臨床表現各不相同，從生長正常、輕度蛋白不耐受到嚴重的多系統受累、發育不良、肝脾大、肺泡蛋白沉積、腎小管病變和免疫紊亂都可能出現［3-4］。LPI 缺少成熟的治療指南，合理飲食與營養治療是LPI治療的基礎，應該受到患者與醫務人員的重視。普及營養干預的重要性和必要性，可使LPI 患者得以真正獲益。本文描述1 例LPI 合并肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis, PAP）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）和細胞免疫功能紊亂患兒的醫學營養治療，而營養干預在該患兒的治療中起著重要作用。同時結合國內外文獻總結LPI的臨床特點、營養診治及預后。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2023 年4 月在中南大學湘雅醫院兒科診治的，經二代基因測序及Sanger測序驗證的1 例LPI 患兒的臨床資料。本研究經中南大學湘雅醫院倫理委員會批準（202308170），并獲得患兒監護人知情同意。

1.2 資料收集

通過電子病歷系統收集患兒臨床資料，包括：性別、起病年齡、飲食情況、發育情況、既往史、家族史、體格檢查等一般資料，血常規、肝腎功能、骨髓穿刺及基因檢測等輔助檢查結果，治療經過及預后轉歸。

1.3 文獻復習

以“賴氨酸尿性蛋白耐受不良”為檢索詞，檢索2012 年12 月—2022 年12 月維普網、中國知網、萬方數據知識服務平臺，剔除非相關文獻、臨床資料不全及可能重復者，共納入4篇文獻，其中年齡＜18 歲患兒6 例。以“lysinuric protein intolerance”為檢索詞，檢索2012年12月—2022年12月PubMed數據庫，剔除非相關文獻、臨床資料不全及可能重復者，共納入26 篇文獻，其中年齡＜18歲的患兒85例。對相關文獻中病例報道的臨床資料及營養干預進行總結分析。

2 結果

2.1 一般資料及臨床表現

4歲女孩，因間歇性發熱19 d，咳嗽、氣促3 d入住我院兒科病房。患兒19 d 前出現發熱，熱峰38.1℃，口服布洛芬混懸液可降至正常，無咳嗽、氣促等，當地醫院予抗感染及中藥治療后體溫穩定。3 d 前患兒再次發熱，熱峰波動在38.2～38.6℃之間，伴陣發性咳嗽，咳黃痰，呼吸急促，至我院急診科就診，未吸氧狀態下血氧飽和度88%，肺部CT 提示雙肺感染性病變，考慮“重癥肺炎”。予以吸氧、抗感染、甲潑尼龍抗炎、霧化等治療，體溫穩定后轉入兒科病房。患兒既往有蠶豆病史、牛奶過敏史和支氣管哮喘病史，2歲時發現房間隔缺損并行房間隔缺損修補術，2歲多因脊膜炎住院治療，多次因肺部感染住院。患兒為第1 胎第1產，足月順產，出生體重3.05 kg，無窒息史，無產傷、搶救史。家庭成員無類似疾病。

體格檢查：體溫36.3℃，脈搏130 次/min，血壓90/50 mmHg， 呼吸45 次/min。 體重13.5 kg（-2 SD～-1 SD），身高97 cm（-2 SD～-1 SD）。慢性重病容，營養不良貌，頭發稀疏，顏色偏黃，皮膚黏膜干燥、彈性降低，皮下脂肪菲薄，肌肉松弛無力。雙側頸部可觸及多個腫大淋巴結（最大者直徑約1 cm），邊界清晰，活動良好。頸靜脈充盈怒張，可見三凹征。右肺底部可聞及少許濕啰音。肝臟右鎖骨中線肋緣下8 cm，劍突下5 cm。脾臟左鎖骨中線肋緣下6 cm，左腋中線肋緣下6 cm。

輔助檢查：血常規示白細胞10.1×109/L（參考值：1.8×109/L～6.3×109/L），紅細胞2.58×1012/L（參考值：4.30×1012/L～5.80×1012/L），血紅蛋白77 g/L（參考值：130～175 g/L）。肝功能示白蛋白38.8 g/L（參考值：40.0～55.0 g/L）。降鈣素原0.66 ng/mL（參考值：＜0.05 ng/mL）。血氨80.4 ng/mL（參考值：10.0～47.0 ng/mL）。狼瘡全套示抗核抗體1∶320（均質+胞漿顆粒型），抗雙鏈DNA陽性。抗核抗體譜測定示抗nRNP/Sm、抗SSA、抗Ro-52、抗核糖體P 蛋白陽性，抗Scl-70、抗核小體、抗組蛋白弱陽性。免疫全套示IgG 19.8 g/L（參考值：5.4～13.4 g/L），IgM 3 020 mg/L（參考值：430～1 930 mg/L），補體C3 237 mg/L（參考值：790～1 520 mg/L），補體C4 53.1 mg/L（參考值：100～400 mg/L）。抗中性粒細胞胞漿抗體及血管炎相關指標未見異常。肺部CT示雙肺可見多發斑片狀密度增高影，部分呈實變樣改變，其內可見空氣支氣管征，縱隔內及雙側腋窩可見多發增大淋巴結，大者短徑13 mm，無胸腔積液征。多次痰培養示洋蔥伯克霍爾德菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等。支氣管肺泡灌洗檢測示灌洗液呈乳白色或不透明，經高碘酸-希夫染色呈陽性，巨噬細胞、T淋巴細胞增多。支氣管肺泡灌洗液病原微生物宏基因組二代測序示金黃色葡萄球菌及白念珠菌等。骨髓細胞學檢查示骨髓增生活躍，其中粒系活躍，呈核左移傾向，可見中毒顆粒及空泡；紅系尚活躍，巨核細胞分布可。家系全外顯子組測序示LPI 相關基因SLC7A7存在復合雜合變異c.719C＞T(p.S240L)+c.724T＞C(p.W242R)，前者遺傳自母親，后者遺傳自父親。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會指南［5］，該2個變異均為臨床意義不明變異。

2.2 治療經過及轉歸

2.2.1 臨床治療根據痰培養及藥敏結果先后給予患兒亞胺培南、哌拉西林他唑巴坦等抗感染，甲潑尼龍調節免疫及對癥支持治療。患兒持續存在呼吸困難，改為無創呼吸機輔助通氣，呼吸困難無改善，并出現呻吟、精神差，遂轉入兒科重癥監護病房行氣管切開及有創呼吸機輔助通氣。調整治療方案，使用利奈唑胺、左氧氟沙星等治療肺部感染，甲潑尼龍、丙種球蛋白調節免疫，血漿置換清除循環毒素和改善免疫功能，以及對癥支持治療，但肺部感染持續并出現進展。

2.2.2 醫學營養治療患兒入院時使用營養風險篩查NRS-2002 評估表進行營養風險篩查，結果顯示，疾病狀態評分為2 分（存在重癥肺炎），營養狀態評分為3分（最近1周進食量減少80%），年齡評分為0 分，總分為5 分，提示患兒有營養風險。

營養科醫師首先對患兒進行營養評定。詳細詢問患兒飲食史，患兒約8月齡時斷乳，斷乳后多次出現進食后嘔吐及腹脹、腹瀉，食欲好但挑食，抵觸富含蛋白質的食物如瘦肉、魚及豆腐等。近半年開始出現厭食、進食困難、進食后嘔吐及腹脹、腹瀉。患兒體形消瘦，營養不良貌，皮膚稍粗糙，身高、體重低于同年齡組女童的標準水平，實驗室檢查提示貧血、低蛋白血癥、高氨血癥（表1）。故綜合判斷該患兒存在輕度營養不良，需制定營養支持治療計劃。

表1 患兒血生化檢查

患兒不能經口進食，但胃腸道功能正常，無腸內營養的禁忌證，選擇經鼻胃管行全腸內營養治療（total enteral nutrition, TEN）。腸內營養支持方案見圖1：（1）采用低蛋白腸內營養配方，給予低蛋白全營養素和乳清蛋白粉（浙江海力生生物科技股份有限公司） 進行個體化營養治療。能量目標1 250 kcal/d，蛋白質目標16 g/d［1.0 g/(kg·d)］。因患兒長期進食差、胃腸耐受低，連續持續滴注、緩慢達到目標量以降低再喂養綜合征風險，使用低蛋白全營養素179 g/d+乳清蛋白粉3 g/d 作為起始劑量，腸內營養目標劑量為低蛋白全營養素298 g/d+乳清蛋白粉5 g/d。（2）瓜氨酸100 mg/(kg·d)，每天2次；賴氨酸50 mg/(kg·d)，每天2次。（3）每日經鼻飼管注入適量蔬菜汁及水果汁以補充維生素及微量元素。

圖1 患兒腸內營養治療

患兒于入院后第2 天開始接受TEN，第1 天按照起始劑量將營養液濃度稀釋2 倍，滴注速度為25～50 mL/h。監測和隨訪期間無嘔吐、腹瀉，無電解質紊亂和體液失衡。腸道逐步適應后，第3天開始增加腸內營養劑量至低蛋白全營養素239 g/d+乳清蛋白粉4 g/d，并增加營養液濃度至稀釋1倍，滴注速度增加至75 mL/h。第5 天增加至目標需求量及營養液標準濃度，滴注速度達到100 mL/h，腸內營養耐受良好，在未靜脈補充白蛋白及丙種球蛋白等情況下，血紅蛋白及白蛋白等營養相關指標明顯改善，血氨水平下降（表1），表明腸內營養治療在一定程度上改善了患兒營養狀況。

2.2.3 轉歸患兒經過10 d 的腸內營養治療耐受良好，營養狀況有所改善，血氨水平下降，但因病情復雜、危重，肺部感染嚴重，且因免疫系統功能紊亂，在使用多種抗菌藥物治療后仍無法控制感染，并出現急性呼吸窘迫綜合征，綜合治療效果欠佳，最終家屬放棄治療。

2.3 文獻復習

目前已報道（包括該研究）的92 例LPI 患兒中，女性53 例（58%），男性39 例（42%）；37 例（40%）有生長受限；21例（22%）累及消化系統，有嘔吐、腹瀉等癥狀；18 例（20%）肝脾大；14例（15%）肺部受累，其中包括PAP 9例，肺間質病變5 例；28 例（30%）腎臟受累；10 例（11%）累及免疫系統；6 例（7%）有認知障礙；其他少見的并發癥包括1例范可尼綜合征、1例煙霧病。

92 例患兒中僅46 例（50%）提及飲食、營養治療，均停用高蛋白飲食，改為低蛋白飲食或減少高蛋白特定食譜，同時長期補充瓜氨酸治療或預防高氨血癥、增加蛋白耐受，補充鈣劑及維生素D 促進生長發育。46 例患兒在住院隨訪過程中營養治療能有效改善營養狀況，本例患兒與之類似。文獻中有1 例LPI 患兒出現氣促、咳嗽、呼吸困難及發熱等表現，考慮肺間質病變并感染，在嚴格低蛋白飲食的基礎上，先后予哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦鈉聯合復方磺胺甲噁唑抗感染治療，并口服潑尼松5 mg，2次/d，2 周后氣促緩解，肺部影像學提示感染好轉［6］。1例患兒確診LPI后開始低蛋白飲食［1.5 g/(kg·d)］，同時口服補充瓜氨酸［100 mg/(kg·d)］和賴氨酸［150 mg/(kg·d)］，3 年隨訪期間，無急性代謝紊亂發作，但因反復出現腸胃脹氣和嘔吐，存在熱量攝入不足導致嚴重的營養不良，所有血漿必需氨基酸水平均下降，持續使用胃管喂養仍沒有改善體重和發育狀況，而腎功能和肺功能始終正常［7］。1 例女性患者15 歲確診，隨訪至25 歲妊娠結束，長期堅持限制蛋白飲食并補充瓜氨酸（5 g/d）、鈣和1,25-二羥基維生素D3，分娩前后血氨均在正常范圍內［8］。92 例患兒中，8 例（9%）患兒報道因病情惡化死亡，其余病例未報道長期隨訪結果。

3 討論

LPI是一種罕見的因陽離子氨基酸轉運異常導致的疾病，常出現營養不良、尿素循環功能障礙、多系統受累甚至死亡［3-4，9］。非特異性的臨床表現和實驗室檢查導致LPI易被漏診和誤診［10］，如果患者在斷奶后出現拒絕進食富含蛋白質的食物或配方奶粉的癥狀，檢查發現繼發性尿素循環缺陷和巨噬細胞活化，則需考慮LPI。該例患兒根據臨床表現和檢查結果明確診斷為LPI［2-4］，LPI 可并發PAP、SLE和細胞免疫功能障礙［11］，早期肺受累與LPI 死亡風險增加相關［4，12］。該例患兒LPI 累及肺部和免疫系統，使用多種抗感染藥物仍難以控制，且既往反復因肺部感染入院治療，提示肺部早期受累，死亡風險高。

LPI的治療應早期干預，肺和腎的并發癥進展無法預防，但及早識別和治療高氨血癥，為患兒提供充足的營養，對防止進一步神經損傷和其他并發癥至關重要［3］。LPI患兒還常因食物攝入不足出現各種生長異常［13］，因此，營養治療是LPI患兒的基礎治療，貫穿于治療的全過程，適用于存在營養風險或營養不良的LPI患兒，能不同程度地改善貧血、白細胞減少、血小板減少、骨質疏松等［14］。

LPI分為急性期和慢性期，不同分期的營養治療方案存在差異。在LPI患者出現惡心、嘔吐和意識障礙等臨床癥狀的高氨血癥急性期，治療以去除蛋白質，通過腸外營養補充足夠的熱量，防止蛋白質分解代謝為主［3］。靜脈補充葡萄糖可有效降低血氨，并改善消化系統及神經系統癥狀［15-16］。在LPI的慢性期，需要營養治療和藥物療法聯合使用。首先要保證充足的熱量攝入，成年女性的平均推薦攝入量為1 499 kcal/d，男性為1 976 kcal/d［3］，兒童則需根據年齡及生長發育等情況制定熱量目標。適當的蛋白質限制也是必不可少的，兒童推薦攝入量為0.8～1.5 g/(kg·d)，成人攝入量為蛋白質0.5～0.8 g/(kg·d)，飲食攝入不足時還應考慮加入低蛋白食品或無蛋白牛奶作為補充［3］。

低血漿精氨酸和鳥氨酸濃度會降低蛋白質耐受性，而補充瓜氨酸（吸收代謝為精氨酸和鳥氨酸）可提高蛋白質耐受性，糾正尿素循環中間產物的不足，避免高氨血癥及其后果的影響，補充瓜氨酸限制在100 mg/(kg·d)［17-18］，營養科醫師予以該例患兒每日管飼1.6 g 瓜氨酸。研究表明，單獨或聯合補充瓜氨酸和賴氨酸對生長發育有益［19］。也有證據表明血漿賴氨酸濃度在有嚴重病程和過早死亡的患者中呈上升趨勢［4］，需要謹慎合理補充，賴氨酸的推薦攝入量是20～50 mg/(kg·d)［3］，該患兒每日補充賴氨酸0.8 g。LPI患者常出現滲透性腹瀉，服用L-精氨酸有效但作用有限，且L-精氨酸治療高氨血癥也存在爭議［20］。持續低精氨酸和賴氨酸水平可能阻礙生長激素的分泌，LPI患兒使用外源性生長激素能顯著改善生長速度［21-22］，然而Evelina 等［23］表明使用生長激素不能改善LPI 患兒的生長。外源性生長激素對LPI患兒生長發育的作用尚不明確。

LPI預后欠佳，原因可能有：（1）初期誤診或漏診，臨床癥狀及實驗室檢查不典型，且罕見；（2）合并嚴重感染，可出現嚴重多重耐藥的肺部感染；（3）不重視營養治療，LPI患者常因出現嚴重并發癥入院，治療時易關注并發癥，而忽視需要營養治療來減少高氨血癥所致風險。

綜上所述，LPI因多系統受累，預后差，早期醫學營養治療是綜合救治LPI患兒的重要措施，個體化營養支持能更好實現能量、蛋白質達標，需進一步探索瓜氨酸、賴氨酸、L-精氨酸和外源性生長激素的合理使用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。