2例急性B淋巴細胞白血病合并侵襲性真菌病兒童應用貝林妥歐單抗橋接治療分析

劉曉飛 唐雪 王璐璐 王纓 劉仕林 周桂池 李統慧 麥惠容

（深圳市兒童醫院血液腫瘤科，廣東深圳 518034）

侵襲性真菌病（invasive fungal disease, IFD）是指真菌侵入人體的組織、血液并生長繁殖導致組織損害、器官功能障礙和炎癥反應的疾病，是兒童急性B 淋巴細胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）治療過程中極具挑戰的合并癥。近年來兒童B-ALL 生存率顯著提高［1］，但強化療帶來的免疫抑制也增加了發生IFD的風險。IFD的治療原則是在抗真菌治療時暫停常規化療［2］，避免加重骨髓抑制導致原感染進展或發生其他感染，然而目前尚缺乏對最佳延遲化療時間的參考依據。權衡推遲化療使B-ALL 惡化和繼續化療加重免疫抑制導致進一步感染兩者之間的風險成為影響臨床決策的重要問題。

貝林妥歐單抗是一類新型具有獨特抗腫瘤效應的靶向CD19和CD3的雙特異性免疫藥物，激活T 細胞發揮靶向抗CD19 陽性的腫瘤細胞作用，用于治療B淋巴細胞惡性腫瘤［3］，誘導B-ALL持久緩解，也成為銜接異基因造血干細胞移植的成功橋梁［4-5］。與標準化療相比免疫抑制作用更小，能在化療后最大限度地重建免疫系統，也為B-ALL 合并IFD患者提供了一個恰當的治療機會［6-7］。另外，抗真菌感染的關鍵在于T細胞和天然免疫反應，貝林妥歐單抗只靶向CD19 陽性的B 淋巴細胞［8］，因此抗真菌的同時有效控制原發B-ALL。盡管用藥劑量受限于細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome, CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS），但都是短暫且可控的［3，9］。本文總結2例B-ALL 合并IFD患兒接受貝林妥歐單抗橋接治療的成功案例。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析深圳市兒童醫院血液腫瘤科接受貝林妥歐單抗橋接治療的B-ALL 合并IFD的2例患兒的臨床資料。納入標準：（1）經中國兒童腫瘤協作組急性淋巴細胞白血病2020 方案（CCCGALL-2020）診治的B-ALL 兒童；（2）在接受常規化療期間發生IFD；（3）廣譜抗生素治療欠佳。排除標準：（1）經其他方案診治或非B-ALL 表型的患兒；（2）不符合IFD診斷標準。

IFD診斷參照血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第六次修訂版）［2］，分為確診、臨床診斷、擬診及未確定4個級別，確診困難的病例可采用NGS病原檢測方法協助診斷。使用貝林妥歐單抗的時機根據患兒的情況進行評估和決定。

1.2 臨床資料收集

收集患兒的臨床資料，主要包括：臨床特點、診斷IFD至開始貝林妥歐單抗治療的時間、治療周期數，治療時的淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、暫停化療的時間、治療轉歸。

2 結果

2.1 一般資料及臨床表現

2 例IFD 均發生在B-ALL 誘導緩解化療階段。病例1為4月齡女嬰，表現為化療后反復高熱，繼而左側肢體活動減少，肌張力、肌力下降（Ⅲ級）。病例2 為2 歲男性患兒，化療后出現反復高熱，體表多部位逐漸出現多個大小不等包塊（額、右腳踝、左手背、左臀、右大腿內側），觸痛、質韌，無紅腫、破潰及皮溫升高。上述癥狀體征經廣譜抗生素治療效果欠佳。

2.2 實驗室檢查

2例患兒出現癥狀時血常規提示三系明顯降低。病例1 化療后中性粒細胞絕對值僅為0.01×109/L，送檢外周及導管血培養陰性，外周血、支氣管肺泡灌洗液及腦脊液NGS均陰性。病例2中性粒細胞絕對值為0.03×109/L，送檢外周及導管血培養和體表包塊穿刺膿液培養均陰性，其外周血、膿液NGS檢出熱帶念珠菌陽性。在第19天和第46天監測骨髓微小殘留病（minimal residual disease, MRD），病例1第19 天及第46 天MRD 均＜0.01%，病例2 第19 天MRD為9.13%，第46天MRD為0.04%。

2.3 影像學檢查

病例1 肺部CT 提示雙肺明顯感染性病變，兩肺可見斑片狀、片絮狀高密度影及結節狀高密度影，邊緣欠清（圖1A～B），顱腦MRI 可見多發異常信號影（圖2A～B），均符合真菌感染影像學表現。病例2脾臟超聲及體表多部位包塊超聲檢查均提示低回聲炎性團塊（“牛眼征”）；肺部CT及顱腦MRI檢查未見明顯異常。

圖1 病例1貝林妥歐單抗治療前后肺部CT表現 治療前（A～B）：兩肺可見斑片狀及片絮狀高密度影，右肺下葉內基底段及左肺下葉后基底段各見一結節狀高密度影，邊緣欠清，直徑分別約11 mm和8 mm（紅色箭頭）。治療后（C～D）：兩肺斑片狀及片絮狀高密度影消失，右肺下葉內基底段及左肺下葉后基底段各見一結節狀高密度影，直徑分別約為7 mm 和5 mm，范圍縮小，邊界清（綠色箭頭）。

圖2 病例1貝林妥歐單抗治療前后顱腦MRI表現 治療前（A～B）：右側額頂葉多發大小不等異常信號，T2加權像病灶內部及外壁高信號；增強掃描呈明顯環形強化，內部不強化，周圍見條片狀水腫帶（紅色箭頭）。治療后（C～D）：右側額頂葉異常信號范圍較前減小，周圍水腫減輕，T2加權像病灶內部及外壁高信號；增強掃描呈明顯環形強化，較前減輕（綠色箭頭）。

2.4 診治經過與預后

結合該2例患兒臨床特點，均存在化療后粒細胞缺乏的宿主因素，病例1 胸部CT 及顱腦MRI 影像學表現符合臨床標準，病例2雖NGS病原檢出熱帶念珠菌，但均未達到微生物學確診標準，故均擬診為IFD。病例1 給予伏立康唑抗真菌治療；病例2予卡泊芬凈、伏立康唑、兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、泊沙康唑抗真菌治療。見表1。

表1 2例接受貝林妥歐橋接治療的B-ALL合并IFD患兒的病例特點

結合2例患兒免疫抑制合并感染狀態和進一步控制B-ALL，分別給予1個周期的貝林妥歐單抗治療（表2）。病例1 自IFD 擬診后3 周予貝林妥歐單抗15 μg/(m2·d)的目標劑量治療，其間暫停常規化療繼續予伏立康唑抗真菌治療，給予該患兒18 d連續靜脈貝林妥歐輸注，給藥期間監測細胞因子，未發生相關CRS 和ICANS。病例2 最初擬診IFD，暫停化療并予多種藥物聯合抗真菌治療，其中性粒細胞回升且發熱癥狀逐步好轉，但包塊尚未明顯消退。由于患兒監測D19 MRD達9.13%，為進一步控制B-ALL，故盡快予1次早期強化化療，但化療后，患兒再次出現反復高熱伴體表多部位包塊遷延不愈。在第11 周時給予該患兒貝林妥歐單抗目標劑量15 μg/(m2·d)輸注21 d，聯合抗真菌治療，治療期間出現一過性發熱、頭暈及乏力表現，故考慮CRS 1級，ICANS 0級。

表2 貝林妥歐單抗治療過程及治療結果

病例1治療第1天監測淋巴細胞計數降至0.2×109/L，第2 天及之后維持在0.5×109/L～1.0×109/L之間；病例2開始接受貝林妥歐單抗治療時淋巴細胞計數出現短暫下降至0.79×109/L，第2天后逐漸穩定在1.0×109/L以上。治療過程中持續監測CD4+和CD8+T細胞計數，結果發現：給藥結束后1周內2例患兒的T細胞計數尤其是CD8+T細胞下降明顯。

2 例患兒在貝林妥歐單抗治療結束后1 周內癥狀、體征及影像學表現均有明顯好轉。病例1體溫逐漸好轉，左側肢體肌力逐步恢復正常，復查肺部CT 及顱腦MRI 明顯好轉（圖1C～D、圖2C～D）；病例2治療后體溫也逐漸好轉，全身多部位包塊逐漸縮小，無新發包塊出現。隨后2例患兒均按計劃進行下一步CCCG-ALL-2020 方案化療，原發病BALL控制良好，2例患兒使用貝林妥歐單抗后均處于完全緩解狀態，且MRD＜0.01%。

3 討論

貝林妥歐單抗是靶向CD19 和CD3 的雙特異性免疫藥物，B-ALL合并IFD的兒童接受貝林妥歐單抗橋接治療的免疫抑制作用相對弱且發生感染的機會較少［6-7］。在R/R B-ALL 兒童貝林妥歐單抗治療的臨床試驗中，IFD 的發生率僅為0%～1%［10］。它能夠持續靶向治療白血病，同時減少常規化療帶來的嚴重免疫抑制，促進免疫恢復并為抗感染爭取充分時間。

本文2例B-ALL在接受強化療后嚴重的骨髓抑制成為發生IFD 的重要危險因素。病例1 年齡小，嚴重感染累及肺和腦，研究表明嬰兒白血病通常病情進展快，預后差［11］，貝林妥歐單抗橋接治療積極控制了感染并為該患兒延遲化療爭取了時間，治療前后監測骨髓MRD 均＜0.01%。病例2 在感染初期暫停化療，同時積極抗真菌治療后體溫逐漸好轉，由于第19天監測MRD結果不理想，出于積極控制B-ALL考慮續接了1次化療，但加劇了患兒的免疫抑制狀態，并且多種抗真菌藥物聯合仍然無法控制感染。貝林妥歐單抗的應用解決了這一難題，該患兒經貝林妥歐單抗治療后體溫穩定，多部位包塊逐漸消退，其間動態監測患兒的血象細胞數均保持良好水平，且治療后監測骨髓MRD＜0.01%，表明貝林妥歐單抗在B-ALL合并IFD患兒治療中具有優勢。

臨床上常見的三唑類抗真菌藥物如伏立康唑和泊沙康唑通常是應對侵襲性曲霉菌病、念珠菌感染的推薦治療藥物［12］，通過競爭性抑制細胞色素P450 酶使真菌細胞膜的完整性、通透性和細胞膜上許多酶的活性改變而起到殺菌作用，但細胞色素P450 酶同時會抑制化療藥長春新堿代謝，可能會導致嚴重的神經毒性進而被迫中斷抗真菌藥物的應用，使IFD不能得到有效控制，使治療更加復雜［13］。貝林妥歐單抗的應用可以暫停相關化療藥物同時持續抗真菌治療，使患兒IFD得到很好的控制并且順利橋接后續化療。本文2例患兒治療期間仍然保持抗真菌治療，避免了常規化療與抗真菌藥的藥物相互作用和加重骨髓抑制。

近年來這種治療方法也有少數中心報道。澳大利亞珀斯兒童醫院報道了8例接受了貝林妥歐單抗橋接治療的B-ALL 合并IFD 患兒，以28 d 為1 個周期，持續1 至7 個周期，IFD 確診到橋接治療的中位時間為3周，重新開始常規化療的中位時間為20周［14］。北美的一項研究［15］報道了1例患兒在開始常規化療前接受了1 個周期的貝林妥歐單抗治療，并在繼續化療后仍處于緩解期。貝林妥歐單抗的使用多為1或2個周期，理想狀態是在感染緩解后橋接常規化療，治療后T細胞的大量擴增通常發生在連續輸注的第2～3周，T細胞數量可升高至極限的2倍以上［4］，本文中，病例1為小嬰兒且結合其家庭經濟基礎差，故以18 d 治療為1 個周期；病例2則予21 d為1周期連續輸注治療。治療期間監測中性粒細胞和淋巴細胞計數，2 例患兒均經1個周期的治療結束后1 周內T 細胞計數尤其是CD8+T 細胞下降明顯，故予橋接下一階段鞏固化療，但目前對于貝林妥歐單抗最佳的給藥周期數及暫停化療的時間仍然需要進一步研究和討論。本文報道的貝林妥歐單抗治療過程無一人死于IFD，證實了貝林妥歐單抗是B-ALL 合并IFD 患兒良好的治療選擇。

綜上，本研究表明貝林妥歐單抗橋接治療BALL合并IFD患兒是合適的治療選擇，在免疫抑制合并嚴重IFD的情況下，能最大限度地幫助重建免疫系統并同時保持對原發白血病的控制。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。