新生兒期起病伴血性腹水的Ⅰ型高脂蛋白血癥1例

陳園園 胡黎園 張可 張雪萍 曹云 楊琳 吳冰冰 周文浩 王瑾

（1.國家兒童醫學中心/復旦大學附屬兒科醫院新生兒科，上海 201102；2.國家兒童醫學中心/復旦大學附屬兒科醫院內分泌遺傳代謝科，上海 201102；3.國家兒童醫學中心/復旦大學附屬兒科醫院兒科研究所，上海 201102）

1 前言

高甘油三酯血癥（hypertriglyceridemia）是一種常見疾病，是指甘油三酯水平高于相應年齡和性別的第95百分位數［1］。其病因通常是多因素的，包括遺傳因素。高甘油三酯血癥可以分為原發性和繼發性兩類：原發性高甘油三酯血癥主要由遺傳缺陷引起［2］，繼發性高甘油三酯血癥可由高脂飲食、肥胖、糖尿病、甲狀腺功能減退及雌激素和他莫昔芬等藥物引起［3］。根據Fredrickson對高脂血癥的分類［4-5］，以乳糜微粒代謝受損為主的被稱為Ⅰ型高脂蛋白血癥，也稱為家族性高乳糜微粒血癥（familial chylomicronemia syndrome, FCS），是一種罕見的遺傳性脂質疾病，是與脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）活性缺陷相關的單基因疾病，估計患病率為百萬分之一［6-7］。已知的FCS 是由于編碼LPL基因的兩個等位基因失活突變或其他編碼LPL活性所需蛋白的基因突變引起的，如載脂蛋白C-Ⅱ、載脂蛋白A-5、脂肪酶成熟因子1 和糖基磷脂酰肌醇高密度脂蛋白結合蛋白1，從而導致LPL活性喪失或其功能缺陷。其特征是血中甘油三酯水平重度升高，FCS患者的空腹甘油三酯水平可能比正常人高10～100倍［6-7］。FCS通常在兒童或青少年時期發病，表現為急性胰腺炎引起的腹痛，其他可逆性表現包括皮膚發疹性黃斑瘤、視網膜脂血癥和肝脾大［8］。然而，在新生兒和嬰幼兒，通常是在常規進行血液檢查中偶然發現乳白色血漿而診斷［9］，其臨床表現與高脂蛋白血癥不一定直接相關。本文報道1例新生兒期起病伴血性腹水的Ⅰ型高脂蛋白血癥的多學科診治經過。

2 病例介紹

現病史：患兒，男，生后32 d，因便血2 d，發熱1 d 轉入我院。患兒系第2 胎第2 產，順產出生，胎齡39+4周，出生體重3 500 g。出生時羊水Ⅲ度糞染，臍帶、胎盤未見異常，生后Apgar評分不詳。生后純母乳喂養，吸吮吞咽好，24 h 內排胎便，2 日齡大便轉黃，小便正常。患兒入院前2 d排血樣便1次，到當地醫院門診就診，糞常規檢查提示潛血試驗陽性，予益生菌、蒙脫石散、頭孢克肟口服1 d，未見好轉，遂住院治療。入院后發現患兒血液呈脂血狀態，且出現發熱，熱峰39.5℃，血紅蛋白40 g/L，予輸注紅細胞后轉入我院進一步治療。患兒父母自述均健康，非近親婚配，否認家族遺傳性疾病史。否認家族中肥胖、糖尿病、高血壓及心血管疾病史。

入院體格檢查：體溫38.6℃，心率150次/min，呼吸50 次/min， 血壓75/40 mmHg （平均壓43 mmHg），年齡別身長Z 值1.2，年齡別體重Z 值0.4，身長別體重-1.0。神志清楚，精神稍差，雙眉緊皺，痛苦貌，反應可，皮膚蒼白，全身皮膚無皮疹，無出血點，皮膚彈性可。頭顱無畸形，前囟平軟，雙眼無凝視，頸軟；口唇無發紺，呼吸平穩，鼻翼無扇動，雙肺呼吸音粗，未及干濕啰音；心音有力，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音；腹部膨隆，質軟，肝脾不大，腸鳴音略減少；四肢肌張力可，原始反射可引出；四肢末梢暖，毛細血管再充盈時間＜3 s。

入院后采血時觀察到血液外觀呈渾濁粉紅色（圖1），常溫靜置后分層，上層呈乳白色，下層為暗紅色。

圖1 患兒血液 外觀呈渾濁粉紅色。

輔助檢查：血常規檢查（生后第32天）示白細胞計數14.6×109/L［參考值：（10～24）×109/L］，血小板計數154×109/L［參考值：（100～400）×109/L］，C 反應蛋白＜8 mg/L（參考值：＜8 mg/L），血紅蛋白、紅細胞測不出。血清生化檢查（生后第32 天）示甘油三酯17.79 mmol/L（參考值：0～1.7 mmol/L），總膽固醇24.34 mmol/L（參考值：0～5.18 mmol/L），高密度脂蛋白5.34 mmol/L（參考值：1.03～1.55 mmol/L），低密度脂蛋白0.11 mmol/L（參考值：1.89～4.21 mmol/L）；血清載脂蛋白A 10.45 mmol/L（參考值：1.0～1.6 mmol/L）、血清載脂蛋白B 1.11 mmol/L（參考值：0.6～1.1 mmol/L）。糞便常規隱血試驗弱陽性；糞鈣衛蛋白＞1 200 μg/g（參考值：0～50 μg/g）；溶血試驗陰性；凝血功能正常；血脂肪酶和血、尿淀粉酶均正常。血串聯質譜和尿串聯質譜檢測陰性。患兒父親生化檢查示甘油三酯2.64 mmol/L，總膽固醇6.09 mmol/L，高密度脂蛋白0.97 mmol/L， 低密度脂蛋白4.33 mmol/L，血清載脂蛋白A 10.92 mmol/L，血清載脂蛋白B 1.45 mmol/L。患兒母親生化檢查示甘油三酯1.94 mmol/L，總膽固醇5.88 mmol/L，高密度脂蛋白1.31 mmol/L，低密度脂蛋白3.96 mmol/L，血清載脂蛋白A 11.09 mmol/L，血清載脂蛋白B 1.24 mmol/L。B超提示輕度肝大，雙腎錐體內多發實質占位，腹水中等量。磁共振胰膽管造影未見異常。腹部磁共振成像示雙腎多發占位，腎周少許積液。彩色多普勒超聲心動圖示左心房增大，心功能未見明顯異常。眼底篩查未見異常。入院1 d 后家系全外顯子組測序（whole genome sequencing, WGS）結果回報：檢測到LPL基因復合雜合變異，即NM_000237:exon6:c.836T＞G(p.L279R)變異來源于患兒母親，NM_000237:exon8:c.1322+2_1322+4delTAA insATT變異來源于患兒父親（圖2）。

圖2 患兒及其父母基因變異Sanger 測序結果 A：NM_000237: exon6: c.836T＞G(p.L279R)變異來源于患兒母親；B：NM_000237: exon8: c.1322+2_1322+4delTAA insATT變異來源于患兒父親。藍色框內所指為基因變異所在堿基位置。

3 多學科診療

3.1 新生兒重癥監護病房初診及新生兒外科會診

該患兒以便血、發熱入院，入院后采血發現血液呈脂血狀態，血液檢查無法全部完成。生化檢查示總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白明顯升高，診斷為高脂血癥。B超示肝臟輕度腫大，腹水中等量，文獻報道1%～4%的嚴重高甘油三酯血癥可引起急性胰腺炎發作［10］，考慮患兒急性胰腺炎不能除外，予生長抑素治療。同時請新生兒外科會診，行診斷性腹腔穿刺。腹水外觀呈血性、粉色高脂狀態（圖3）。送檢腹水常規和生化檢查均無法檢測，細菌及真菌培養示陰性，血和尿淀粉酶、血脂肪酶維持在正常范圍。予禁食補液及左卡尼汀調節脂代謝。

圖3 患兒腹水 外觀呈血性，渾濁粉色。

3.2 兒童重癥醫學科會診

為了迅速降低升高的甘油三酯水平，從而避免急性胰腺炎潛在致命風險，急性期降低血脂最快速的方法是血漿置換。1978 年首次報道血漿置換用于治療嚴重的高甘油三酯血癥［11］。血漿置換可以直接去除脂蛋白顆粒，降低血漿黏度，消除與胰腺炎相關的血漿蛋白酶，是一種有效的快速降脂治療方法，可使甘油三酯快速降低60%。Stefanutti等［12］報道了1例患有嚴重高脂血癥的3個月嬰兒，用血漿置換術降脂效果明顯。當血漿置換術不可行時，可以考慮全血交換輸血［13］。全血交換輸血在20世紀40年代末開始被使用，顯著降低了嚴重新生兒同族免疫性溶血病的病死率，并可預防核黃疸。全血交換輸血是一種在短時間內通過反復抽取和替換血液，將嬰兒的血液替換為供體血液的治療方法，已成為新生兒科醫生最常使用的操作之一［14-15］。

3.3 內分泌遺傳代謝科會診

患兒急性便血、發熱起病，無咳涕吐瀉、無皮疹、無抽搐，否認血糖異常、甲狀腺功能異常、代謝紊亂、膽汁淤積、臟器功能受損相關病史。出生史及家族史無特殊。生長發育良好，面容無特殊，肝脾無明顯腫大，皮膚無黃色瘤。入院后檢查有腹水，血液呈脂血狀態，甘油三酯顯著升高，伴總膽固醇升高，低密度脂蛋白降低，高密度脂蛋白升高。且患兒父母空腹血甘油三酯和總膽固醇均升高。患兒脂質代謝異常，高度懷疑先天性遺傳性高脂血癥，待基因檢測結果回報明確治療方案，目前對癥支持治療，予低脂或無脂飲食，必要時可嘗試吉非羅齊口服降血脂治療，并隨訪血常規、肝功能、肌酶、血脂等療效及安全性指標，酌情調整劑量。

3.4 分子診斷中心會診

精準的分子診斷不但有利于遺傳咨詢、治療選擇，也將是開展基因治療的前提。近年來，全基因組測序、WGS 等檢測技術的發展對遺傳病的診斷具有重要意義。獲取知情同意后，采集患兒及父母外周血標本，進行WGS 檢測。結果回報檢測到LPL基因復合雜合變異：NM_000237: exon6:c.836T＞G(p.L279R)變異來源于患兒母親，NM_000237: exon8: c.1322+2_1322+4delTAA insATT變異來源于患兒父親。該變異具有致病性，結合臨床，明確為致病基因變異。

3.5 臨床營養科會診

使用低脂飲食，可減少乳糜微粒的形成，將脂肪攝入量限制在總熱量的10%～15%［16］。由于母乳和標準嬰兒配方奶粉的長鏈脂肪酸含量，可能導致FCS患兒甘油三酯升高。為了使患兒的甘油三酯水平恢復至正常，需要給予脫脂并強化的母乳，或低脂肪、 高中鏈脂肪酸（medium-chain triglycerides, MCT）的配方奶。特殊配方奶粉中含有有益的微量元素，足量MCT 可預防必需脂肪酸和脂溶性維生素缺乏，同時對促進正常的神經發育非常重要。如生長發育在正常范圍，后續可以逐步給予低脂食品，同時也需要繼續充分補充脂肪酸、脂溶性維生素和多種微量元素。密切監測體重、身長和頭圍，隨訪血脂、蛋白和脂溶性維生素水平，進一步改善營養狀況。

4 住院經過及轉歸

患兒入院完善初步檢查后診斷為高脂血癥。因患兒有便血、中等量血性腹水、貧血等癥狀，考慮急性胰腺炎不能除外，監測感染指標，予禁食補液，生長抑素對癥治療，左卡尼汀調節脂代謝。與患兒家屬溝通病情，患兒家屬知情同意后，入院第2天超聲引導下進行頸內靜脈置管血漿置換治療。血脂下降不明顯，于入院第3天予全血換血治療。換血后脂血明顯改善，甘油三酯及總膽固醇逐漸下降。WGS報告示LPL基因復合雜合變異。患兒診斷為Ⅰ型高脂蛋白血癥。內分泌遺傳代謝科再次會診隨訪，建議繼續給予無脂或低脂飲食，可加吉非羅齊治療。禁食8 d 后，予酶解米糊喂養。2 d 后，停酶解米糊，換特殊奶粉（低脂整蛋白配方奶）喂養，隨訪血脂無進行性上升。4 d 后加高MCT（82% MCT）配方奶，期間監測血脂情況，并補充脂溶性維生素和微量元素。

其他方面治療如下。（1）呼吸系統：患兒入院時呼吸尚平穩，未予呼吸支持，后稍氣促，血漿置換期間予鼻導管吸氧，胸腹部X線檢查示肺部滲出較前增多，呼吸平穩后停吸氧。（2）循環系統：患兒住院期間心電監護下心率在正常范圍，心臟超聲示左心房增大，心功能未見明顯異常，心肌酶譜檢查未見明顯異常。（3）血液系統：患兒外院查血紅蛋白降低，僅40 g/L，予輸注紅細胞懸液后轉入我院。入院后因血液呈高脂血狀態，血紅蛋白無法檢測，后隨訪監測白細胞、血紅蛋白、血小板在正常范圍。住院期間無出血表現，監測凝血功能未見明顯異常。（4）神經系統：因發熱、精神狀況差，住院期間完善腦脊液常規、生化、培養及宏基因檢查，未見明顯異常，頭顱磁共振成像平掃未見明顯異常，腦電圖示正常新生兒腦電圖。（5）泌尿系統：泌尿系B超示雙腎錐體內多發實質占位，左腎盂增寬，腹部磁共振成像示雙腎多發占位，腎周少許積液，期間完善腎功能、尿常規及尿培養，均未見異常。電解質檢查顯示存在高鈣血癥和高鈉血癥，考慮為內環境代謝紊亂所致。（6）其他方面：眼底篩查示雙眼底未見異常，后期根據病情需要隨訪眼底情況。

住院4 周后，患兒甘油三酯降至8.74 mmol/L，總膽固醇9.17 mmol/L，予82% MCT 加脫脂奶粉喂養，患兒甘油三酯穩定在4.0 mmol/L左右。患兒住院治療后甘油三酯和總膽固醇下降情況見圖4。出院后囑繼續予含82% MCT奶粉喂養；6月齡起逐步添加米粉、魚泥、蔬菜、水果等輔食，使用橄欖油烹飪食物；禁食高脂肪、高糖食物、限制脂肪攝入。后隨訪復查甘油三酯，維持在4.0 mmol/L左右；患兒隨訪至1 歲，身長76 cm，體重11.3 kg，精神運動發育均正常。

圖4 患兒血甘油三酯和總膽固醇的變化 住院治療后患兒甘油三酯和總膽固醇水平顯著下降。

5 小結

本文報道了1 例新生兒期起病的伴有血性腹水、可疑急性胰腺炎癥狀的Ⅰ型高脂蛋白血癥的多學科診斷和治療過程。由于對該疾病在新生兒期或嬰幼兒期發病缺乏認識，臨床表現與高脂蛋白血癥不直接相關，可能會延遲治療，故早期診斷，及時低脂飲食干預，可避免危及生命的胰腺炎發作。而新生兒期發病也預示患兒脂蛋白代謝紊亂程度相對嚴重，當甘油三酯水平顯著升高并伴有總膽固醇升高時，應考慮LPL缺乏癥，而LPL酶活性分析只有在專門的中心可以進行［17-18］。隨著基因組測序的發展，雖然沒有其他家庭成員表現出與患兒相似的高甘油三酯水平，但患兒嚴重的高甘油三酯血癥，結合WGS 結果示LPL基因雜合變異，符合FCS診斷。FCS最危及生命的并發癥是急性胰腺炎的發作，該患兒以便血、發熱起病，B超示中等量腹水，雖血和尿淀粉酶及血脂肪酶未見異常，但既往研究報道高脂血癥可能干擾其他實驗室檢查［19］，如血鈉、血紅蛋白、淀粉酶等。Feoli-Fonseca等［20］發現1例1月齡嬰兒盡管淀粉酶水平正常，但剖腹探查時出現急性腹部癥狀和腹水，診斷為急性胰腺炎。因此，需警惕新生兒及小嬰兒嚴重高脂血癥伴有急性胰腺炎癥狀時輔助檢查可能出現假陰性，但急性胰腺炎仍不能輕易除外。患兒入院后予血漿置換、全血換血等對癥支持治療，并通過磁共振胰膽管造影和腹部磁共振成像、眼底檢查明確有無高脂血癥相關臟器損傷累及情況評估，提供早期醫療決策。當需要緊急、快速和有效地降低甘油三酯水平時，血漿置換或全血換血已被證明是有效和安全的技術，可使甘油三酯快速降低，從而預防藥物治療失敗的急性胰腺炎進展惡化。明確診斷后，通過合理的飲食管理可有效控制血脂相關指標，建議MCT 應占脂肪攝入量的80%～100%，總脂肪攝入量應限制在總熱量攝入的10%～15%［21-22］，以維持甘油三酯水平，根據血脂水平和營養需要，計算營養素的量和比例，保證其正常的生長發育，避免并發癥。因此，對于該疾病，早期識別、早期診斷、及時降血脂治療、嚴格合理飲食控制，有利于減少并發癥和后遺癥的發生，改善患兒預后。

志謝：感謝復旦大學附屬兒科醫院內分泌遺傳代謝科陸煒醫師、臨床營養科錢甜醫師、重癥醫學科陳偉明醫師和新生兒外科沈淳醫師的支持和幫助。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。