大于胎齡兒12月齡神經心理發育狀況研究

包夢雨 喬秀蕓 張新涵 張子璇 趙菲 陳新霞

（1.山東大學護理與康復學院，山東濟南 250012；2.山東第一醫科大學第一附屬醫院/山東省千佛山醫院護理部，山東濟南 250013）

大于胎齡兒（large for gestational age, LGA）是指出生體重高于同性別、同胎齡平均體重的第90百分位數的新生兒。研究表明，LGA 增加新生兒期相關疾病風險，如胎兒宮內窘迫、肩難產、鎖骨骨折、臂叢神經損傷、顱內出血和低血糖等［1-4］，而且與較差的遠期健康結局有關，如患代謝性疾?。▋和诜逝?、糖尿病等）、心血管疾病（高血壓、高血脂等）、血液系統疾?。t細胞增多癥、白血病等）和中樞神經系統疾病等的風險升高［5-9］。兒童神經心理發育以神經系統的發育和成熟為基礎，表現為動作、語言、適應性和社會行為等不同方面的發育［10］。出生體重異常是影響兒童神經心理發育的危險因素，但既往研究主要關注小于胎齡兒（small for gestational age, SGA），對LGA 的探討相對較少，且結論尚不統一。有研究發現早產和足月產LGA 神經心理發育與適于胎齡兒（appropriate for gestational age, AGA）差異無統計學意義［11-13］，但也有研究顯示足月產LGA 增加遠期神經發育障礙和神經心理發育不良的風險［14］。2020 年研究表明，相比于完全足月兒（胎齡39～40 周），早期足月兒（胎齡37～38+6周）的神經心理發育結局更差［15］，但鮮有研究報道LGA 是否進一步增加這一風險。因此，本研究回顧性探索不同胎齡LGA 12 月齡時神經心理發育結局，為LGA的規范化管理及早期臨床干預提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2021 年12 月—2023 年6 月在山東第一醫科大學第一附屬醫院兒童保健門診就診的兒童為研究對象。在早產兒出院后2 d、足月兒生后42 d開始首次隨訪。早產兒在6月齡內每個月隨訪1 次；足月兒在3、4、6 月齡各隨訪1 次；早產兒和足月兒6～12月齡時每2個月隨訪1次。納入標準：（1）定期在我院兒童保健門診隨訪，并在12～＜13 月齡間采用《0～6 歲兒童神經心理發育量表》［16］進行神經心理發育評估；（2）臨床資料完整；（3）主要照顧者能正確報告兒童情況。排除標準：（1）出生時窒息、染色體異常和其他先天性缺陷；（2）患有中樞神經系統發育異常、遺傳代謝性疾病、膽紅素腦病、嚴重顱內出血和腦積水；（3）雙胎或多胎。本研究已通過山東第一醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審核（S438）。

1.2 分組

按胎齡分為早產兒（＜36+6周）、早期足月兒（37～38+6周）和完全足月兒（39～41+6周）。AGA 定義為出生體重在同性別、同胎齡平均體重的第10百分位數至第90 百分位數，LGA 與AGA 的診斷標準參照《中國不同出生胎齡新生兒出生體重、身長和頭圍的生長參照標準及曲線》［17］。根據胎齡和出生體重劃分為早產AGA 組、早產LGA 組、早期足月AGA組、早期足月LGA組、完全足月AGA組和完全足月LGA組。

1.3 基本信息收集

收集研究對象的胎齡、性別、出生體重、出生身長、分娩方式、喂養方式，以及母親年齡、孕次、產次等基本信息。

1.4 神經心理發育評估

在兒童12～＜13 月齡時，采用首都兒科研究所修訂的《0～6 歲兒童神經心理發育量表》［16］，由接受過專業培訓的兒童保健醫師一對一進行神經心理發育評估。該量表包括粗大運動、精細運動、適應能力、語言及社會行為5大能區，評估時要求環境安靜、光線明亮，嬰兒精神狀態良好，父母能有效溝通、配合評估。各能區發育商=各能區測驗得分/實際月齡×100，總發育商=5 個能區均分/實際月齡×100。各能區發育商或總發育商≥85 分為神經發育正常，＜85 分為異常［18］。結果正常者，給予常規飲食和運動指導；結果異常者進行運動訓練為主的個性化指導，發育很差或極差者及時轉診至?？漆t院。

1.5 統計學分析

采用SPSS 25.0 軟件進行統計分析。非正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用頻數和百分比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni校正法。采用多因素修正Poisson 回歸計算調整后的RR值，分析不同胎齡及出生體重對兒童12月齡時神經心理發育的影響，模型1 校正性別、孕次、產次、喂養方式、母親年齡等因素的影響，模型2在模型1 的基礎上進一步校正分娩方式的影響。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的一般情況

本研究共納入4 080例嬰兒，其中早產AGA組117 例（2.87%）、早產LGA 組27 例（0.66%）、早期足月AGA組774例（18.97%）、早期足月LGA組270 例（6.62%）、 完全足月AGA 組2 414 例（59.17%）和完全足月LGA 組478 例（11.72%）。早產LGA 組和早產AGA 組的出生體重、出生身長比較差異有統計學意義（P＜0.05）。早期足月LGA組和早期足月AGA 組的出生體重、出生身長、分娩方式和孕次比較差異有統計學意義（P＜0.05）。完全足月LGA 組和完全足月AGA 組在性別、出生體重、出生身長、母親分娩時年齡、分娩方式和孕次方面的比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 6組新生兒及其母親的基本情況比較

2.2 LGA 12月齡時神經心理發育情況

6 組12 月齡時粗大運動、精細運動、適應能力、語言、社會行為發育商及總發育商異常的發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。與完全足月AGA 組相比，早產LGA 組精細運動發育商和總發育商異常的發生率升高（P＜0.05），早期足月LGA 組語言發育商異常的發生率升高（P＜0.05），早產AGA 組和早期足月AGA 組精細運動、適應能力、語言發育商及總發育商異常的發生率升高（P＜0.05）。進一步根據性別不同分析發現，6 組間男童精細運動、適應能力、語言、社會行為發育商和總發育商異常的發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05），6 組間女童粗大運動、精細運動、適應能力、語言和社會行為發育商異常的發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 6組兒童12月齡時神經心理發育情況比較 ［例（%）］

2.3 LGA對12月齡時兒童神經心理發育的影響

采用修正Poisson回歸校正性別、孕次、產次、喂養方式和母親年齡等混雜因素后發現，與完全足月AGA組相比，完全足月LGA組12月齡時語言能區發育異常的風險顯著增加（RR=1.364，95%CI：1.063～1.750），在模型2 中進一步控制分娩方式后結果相似，提示LGA 影響完全足月兒語言發育，且分娩方式不能完全解釋該作用；早期足月AGA 組粗大運動、精細運動、適應能力、語言、社會行為發育異常和總發育商發育異常的風險增加［RR（95%CI） 分別為1.356 （1.076～1.708）、 1.517 （1.140～2.020）、 1.557 （1.242～1.952）、 1.303 （1.055～1.608）、 1.496 （1.143～1.960）、1.783（1.158～2.745）］，早期足月LGA 組粗大運動、精細運動和語言能區發育異常的風險增加［RR（95%CI）分別為1.442（1.029～2.020）、1.545（1.008～2.368）、1.639（1.230～2.185）］；早產AGA 組粗大運動、精細運動、適應能力和社會行為能區發育異常的風險增加［RR（95%CI）分別為1.781（1.110～2.859）、3.091（1.981～4.822）、2.138（1.456～3.141）、2.334（1.482～3.678）］，早產LGA 組語言、社會行為能區發育異常和總發育商發育異常的風險增加［RR（95%CI）分別為2.435 （1.303～4.553）、 2.931 （1.287～6.675） 和4.793（1.490～15.416）］。見表3。組內比較顯示，早產AGA組與早產LGA組、早期足月AGA組與早期足月LGA 組各能區發育異常及總發育商異常情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 LGA對12月齡兒童神經心理發育影響的修正Poisson回歸分析 ［RR（95%CI）］

3 討論

既往關于足月LGA 與神經心理發育結局之間關系研究的結果并不一致。Tamai 等［14］基于日本足月分娩人口的全國性研究發現，與足月AGA 比較，出生體重≥3 SD 的LGA 在2.5 歲時神經心理發育不良的風險較高，表現為較差的運動、語言和社會行為發育。而Jee 等［13］對7 004 例平均年齡為5歲（范圍：2～10歲）兒童的評估顯示，足月LGA在運動、社會行為和語言發育方面與足月AGA 的差異均無統計學意義。Adanikin 等［19］通過年齡與發育進程問卷評估2～3.5歲兒童神經心理發育，結果顯示，與出生體重在第75～89百分位數的兒童相比，第90～96百分位數之間和第3百分位數以下的足月兒各能區發育情況比較差異均無統計學意義。研究結論間的不一致可能與隨訪時間、評估工具、出生體重劃分標準以及分析中控制的混雜因素等有關。既往研究沒有對足月兒的胎齡進行分層。本研究首次區分了完全足月兒和早期足月兒，校正性別、孕次、產次、喂養方式、母親年齡和分娩方式等混雜因素后發現，完全足月LGA 12 月齡時語言能區發育落后風險增加，提示LGA 是完全足月兒語言發育遲緩的危險因素。

語言是高級功能認知和感覺運動反饋過程的動態產物，涉及多個皮質和皮質下區域的規劃、選擇、排序和運動程序。0～3歲兒童語言發育遲緩的發生率為8.4%～19.1%［20-21］。目前語言發育遲緩的病因和發病機制尚不明確，一方面可能由遺傳、圍生期感染、分娩方式、孕產次數、胎齡等不良出生結局因素引起；兒童身體狀況及后天環境也可能參與其中［20，22-23］。有研究報道，足月LGA 新生兒的中樞聽覺系統語音編碼功能受損的風險增加［24］。也有研究顯示嬰兒爬行在增加重力運動的同時，有利于加強四肢的協調運動，促進前庭功能和固有感覺的成熟，使大腦中樞神經功能更加完善，避免感覺統合失調，進一步避免兒童語言發育遲緩［25］。LGA 患肥胖的風險升高，體重過大及肥胖導致嬰兒生長里程多為坐—站—走，缺乏爬行過程，進而導致語言發育遲緩。因此，在臨床隨訪過程中需要重點關注LGA，并在早期進行適當的管理及干預，防止語言發育遲緩的發生。

本研究發現，與完全足月AGA 相比，早期足月AGA 和早期足月LGA 在粗大運動、精細運動和語言等多個能區發育異常的風險增加，與多個研究結果［15，26-27］一致，說明與完全足月兒相比，早期足月兒神經心理發育相對落后。大腦重量的增加和成熟主要發生于孕晚期（胎齡35～41 周），此時腦白質體積增加約5 倍，突觸和軸突顯著增長［28］，小腦體積約增加25%，微粒細胞也迅速增殖［29］。早期足月兒因較早脫離母體子宮內環境，導致其腦內突觸形成和皮質發育進程被破壞，腦白質體積減小，神經細胞增殖減少，最終影響神經系統的形態和功能。即使在胎齡37 周以后，妊娠期的縮短也會影響兒童的神經心理發育［30-31］。本研究進一步分析發現，早期足月LGA 與早期足月AGA 神經心理各能區發育遲緩的風險均升高，且程度相似。該結果可能是由于早期足月產對嬰幼兒神經心理發育影響顯著，從而使LGA 對嬰幼兒神經心理發育的影響并不顯著；也可能與樣本量有關。

本研究結果顯示，與完全足月兒相比，早產兒神經心理在多個能區發育相對落后，與現有研究結果［32-33］一致。進一步組內比較顯示，早產LGA 與早產AGA 各能區發育情況無明顯差異。Rustogi 等［11］使用Bayley Ⅲ量表評估胎齡＜29 周早產兒18～24月齡時的認知、語言和運動神經心理發育狀況，發現LGA 與AGA 在認知、語言和運動能區發育差異無統計學意義，本研究結果與之一致，提示早產是影響嬰幼兒神經心理發育的主要因素，而非出生體重。

綜上所述，完全足月LGA 在12 月齡時語言能區發育落后于完全足月AGA，且早產AGA、早產LGA、早期足月AGA、早期足月LGA 均存在較高的神經心理發育異常風險。因此，臨床需加強對高危孕產婦的產前監測和保健，重視LGA、早產兒及早期足月產兒的隨訪管理，及時有效進行識別干預，改善其神經心理發育結局。但考慮本研究為單中心研究，早產兒例數相對較少，LGA 與兒童神經心理發育的關系仍有待多中心、大樣本量、更完善的前瞻性研究來進一步驗證。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。