血小板與淋巴細胞比值對中國川崎病患兒冠狀動脈病變預測價值的Meta分析

李燕羽 袁晨辰 蔡艾媛 周博舉 黃騰

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫院兒科，廣東廣州 510120）

川崎病（Kawasaki disease, KD）除典型臨床表現外，最常累及心血管系統，冠狀動脈病變（coronary artery lesion, CAL）是其最嚴重的并發癥，是發達國家/地區兒童獲得性心臟病的主要原因［1］。盡管及時開始靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）治療可顯著降低CAL的發生率，但中、大型冠狀動脈瘤（coronary artery aneurysm, CAA）的發生率仍然較高，甚至遺留有心臟病后遺癥［2］。此外，10%～20%的KD患者在初始IVIG 治療后出現持續或反復發熱，定義為IVIG耐藥KD，這些患者發生CAL 的風險更高［3］。此外，由于年齡、檢測技術等因素的影響，CAL 的發生率可能遠不止如此［2］。如何早期預測CAL 以盡早干預，降低其發生率成為臨床醫生急需解決的問題。

血小板與淋巴細胞比值 （platelet-tolymphocyte ratio, PLR）是十分重要的系統性炎癥標志物和心血管不良事件的預測指標，對于炎癥、心血管不良事件具有一定的預測價值［4-5］。目前探討PLR 對KD 并發CAL 預測價值的研究日益增多，但結論存在差異，故本研究對相關診斷性研究進行Meta 分析，旨在評價PLR 對中國KD 患兒發生CAL的預測價值，以期為臨床實踐提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

本研究方案已在PROSPERO國際系統（https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/#homepage） 注冊（編號：CRD42022381167）。計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方數據、中國生物醫學文獻檢索數據庫、維普數據庫等數據庫中PLR預測中國KD患兒發生CAL 的相關文獻，語種限中文和英文，檢索時間從建庫至2022 年12月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整 。 英 文 檢 索 詞 ： Kawasaki disease、mucocutaneous lymph node syndrome、 Kawasaki syndrome、coronary、lymphocytes、blood platelets；中文檢索詞：川崎病、皮膚黏膜淋巴結綜合征、冠狀動脈、冠脈、淋巴細胞、血小板。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型為病例對照研究或橫斷面研究，并已正式發表；（2）研究對象為KD中國患兒；（3）使用PLR預測KD患兒發生CAL的研究；（4）研究將KD 患兒分為CAL 組（病例組）和非CAL組（對照組）。

排除標準：（1）重復文獻；（2）數據不全的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取及文獻質量評價

由2位研究者獨立篩選文獻、提取數據及質量評估。如有分歧，通過討論協商解決，如果還不能達成一致，則與第3位研究者協商解決。提取的數據包括文獻的第一作者姓名、發表年份、研究對象來源地區、病例組和對照組例數、標本采集時間、PLR值等。

1.4 文獻質量評價

文獻質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）。由2 位研究者分別對每項研究的方法學質量進行評估和評分。NOS評分范圍為0～9分，高質量文獻定義為得分≥6分。

1.5 統計學分析

使用Stata 15.1進行閾值分析。應用I2檢驗評估統計學異質性：I2＞50%且P＜0.01 認為存在顯著異質性，需進行回歸分析以尋找異質性來源。通過雙變量混合效應模型（實質為隨機效應模型）計算合并的靈敏度、 特異度、 診斷比值比（diagnostic odds ratio,DOR），繪制森林圖、擬合受試者操作特征曲線（summary receiver operating characteristic curve, SROC 曲線），并計算曲線下面積（area under the curve, AUC）。繪制Deeks 漏斗圖可視化分析發表偏倚。逐一剔除納入文獻進行敏感性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

共檢索出293篇文獻，根據納入和排除標準剔除283篇，最終納入10篇文獻［6-15］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征與文獻質量評價結果

納入的10 項研究中，涉及3 664 例KD 患兒，其中1 328 例發展為CAL。所有研究均來自中國，包括四川、新疆、貴州、江西、遼寧、天津、陜西和重慶等地區。所有納入的研究均顯示，CAL患兒的PLR明顯高于非CAL患兒。其中，6項研究僅報道了PLR 的診斷性能［6-11］，2 項研究報道了單獨使用PLR 和PLR 聯合中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）或平均血小板體積與淋巴細胞比值（mean platelet volume-tolymphocyte ratio, MPVLR）的診斷性能［12-13］，1項研究報告了PLR 與NLR 結合的診斷性能［14］，另1 項研究報告了包含PLR 在內的新評分系統的診斷性能［15］。所納入的研究質量均為中、高等，NOS 得分為5～8分。所納入研究的基本特征和質量見表1。

表1 所納入研究的基本特征及質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 合并效應量值合并靈敏度、特異度、DOR的各研究間均存在顯著異質性（I2＞50%，P＜0.01），故采用隨機效應模型進行Meta分析。

Meta 分析結果顯示，PLR 預測中國KD 兒童發生CAL 的靈敏度為0.78（95%CI：0.71～0.83），特異度為0.71（95%CI：0.61～0.80），見圖2。PLR 預測中國KD 兒童發生CAL 的DOR為8.69（95%CI：5.02～15.06），見圖3。SROC 曲線分析結果顯示，PLR 預測中國KD 兒童發生CAL 的AUC 為0.82（95%CI：0.78～0.85），見圖4。

圖3 PLR預測中國KD患兒發生CAL的DOR的森林圖

圖4 PLR預測中國KD患兒發生CAL的SROC曲線

2.3.2 Meta 回歸分析除了閾值效應，本研究還進行了Meta 回歸分析，以確定潛在的異質性因素。回顧基線數據和產生該方法的原始數據，在Meta 回歸中考慮了隨訪時間（＜2 個月或≥2 個月）、Z 值（是否使用Z 值作為診斷標準）、總樣本量（＜200 或≥200）、不完全性川崎?。╥mcomplete Kawasaki disease, IKD）（納入病例含或不含IKD）、樣本類型（單獨的PLR或PLR結合其他指標）、采樣時間（IVIG前或不詳）6個方面來確定異質性的來源。結果顯示，對于靈敏度，是否使用Z值和總樣本量這2 個指標有統計學意義（P＜0.05），說明是否使用Z值作為診斷標準的研究和不同總樣本量的研究（＜200 或≥200）靈敏度結果存在顯著異質性。對于特異度，僅有總樣本量這個指標有統計學意義（P＜0.05）。見圖5。

圖5 PLR 預測KD 患兒發生CAL 的Meta 回歸分析［IKD］不完全性川崎?。唬跧VIG］靜脈注射免疫球蛋白。*P＜0.05。

2.4 亞組分析

我們對診斷標準（是否使用Z值）和樣本類型（單獨使用PLR或PLR結合其他指標）進行了亞組分析，見表2。結果表明，使用Z 值診斷標準的亞組的合并靈敏度、SROC 的AUC 面積低于未使用Z值的亞組（分別0.75 vs 0.79、0.79 vs 0.82），但特異度高于未使用Z 值的亞組（0.74 vs 0.71）；單獨使用PLR亞組的靈敏度、特異度和SROC的AUC面積均低于PLR 結合其他指標亞組（分別0.76 vs 0.80、0.71 vs 0.76、0.80 vs 0.83）。

表2 納入研究的亞組分析

2.5 敏感性分析

使用Stata 15.1進行薈萃分析和隨機效應估計，系統和定性地分析納入研究的敏感性。敏感性分析結果顯示，逐一剔除納入文獻，結果無明顯變化，見圖6。

圖6 PLR 預測中國KD 患兒發生CAL 的敏感性分析*同時使用了PLR聯合其他指標預測CAL的發生。

2.6 發表偏倚

采用Deeks漏斗圖檢驗評估納入研究的發表偏倚，結果顯示存在顯著的發表偏倚（P＜0.001，95%CI：8.59～35.92），見圖7。

圖7 PLR預測中國KD患兒發生CAL的發表偏倚

3 討論

中國尚無關于KD發病率的全國性調查，但近年來上海和北京的流行病學調查發現KD的發病率呈逐年上升趨勢，5 歲以下兒童KD 發病率已大于100/10 萬［16-17］。目前診斷CAL 最常使用的方法是超聲心動圖，但由于年齡、檢測技術水平等因素的影響，超聲心動圖可能無法及時準確地診斷出CAL。PLR可以早期預測心血管事件的發生，而早期預測CAL有可能讓醫生使用更積極的治療方案，使高風險的KD患兒獲益［18］。

由于血液標本獲取簡單，成本更低，已有研究表明血小板、血紅蛋白、C反應蛋白、N端前腦利鈉肽、血脂等指標對CAL 具有一定的預測價值［19-21］。也建立了一些評分系統對KD 患者并發CAL 進行預測［22-23］。然而，由于地區和種族的限制，這些評分系統對不同人群的應用效能不一。Sarejloo 等［24］研究顯示高NLR 是預測KD 患兒并發CAL的危險因素，但未提及PLR。本研究是第一個評估PLR對KD合并CAL的預測價值的Meta分析。

KD 是一種原因不明的全身性血管炎性疾病，其最嚴重和最常見的并發癥是CAL。而巨大動脈瘤有狹窄和心肌缺血/梗死的風險，部分患者還會留有心臟病后遺癥［2］。CAL 過程中血管內皮的損傷導致血小板的黏附、聚集和活化，進而與纖維蛋白結合形成血栓。此外，活化的血小板可誘導內皮細胞和白細胞釋放炎癥物質，引起單核細胞黏附和遷移，促進炎癥環境的形成［25-26］。炎癥同樣在KD 患兒CAL 的發生和發展中起著關鍵作用。最近關于KD 中血小板生物學資料表明，KD 患者中血小板不僅增加，而且相當活躍，這種現象會增加患者血栓形成的風險［27-30］。持續的高血小板計數可能表明KD復雜的病程和CAL嚴重程度的增加［31］。淋巴細胞主要參與了KD 患兒亞急性/慢性血管炎過程，是免疫調節系統的重要成員。Li等［4］研究表明，PLR 水平與冠狀動脈狹窄程度、心血管不良事件呈正相關，高水平PLR 往往預示著嚴重的冠狀動脈狹窄。作為炎癥和免疫激活的標志物，PLR 反映了血小板和淋巴細胞水平的平衡，并被廣泛證明是不良心血管事件的有效預測指標［32-33］。

本研究Meta 分析結果顯示，PLR 預測中國KD患兒并發CAL 的總體靈敏度和特異度分別是0.78和0.71，SROC 的AUC 為0.82，提示PLR 可作為預測KD患兒并發CAL的生物標志物之一。Meta回歸分析結果表明，樣本量大小對靈敏度和特異度同質性有顯著影響。此外，合并靈敏度的同質性還受Z值應用的影響。而亞組分析提示使用Z值的亞組僅在特異度上高于不使用Z值亞組。這可能與使用Z 值的亞組不僅使用了Z 值作為CAL 的診斷標準，同時還使用了其他診斷標準（如冠狀動脈內徑的絕對值或內徑與鄰近段比值）相關。此外，可能是受到技術限制或其他因素的影響，本Meta分析納入的部分研究尚未應用Z值。Z值的應用降低了年齡對超聲心動圖診斷CAL 的影響，能更好地判斷CAL的嚴重程度。但我國尚未建立Z值的相關標準，Z值的應用也有待進一步達成共識［34］。本Meta 分析納入的研究中有兩項研究［9，13］采樣時間不詳，雖然可以確定這兩項研究的采樣時間均為急性期，但不能判斷具體為IVIG 治療前還是IVIG治療后。為了明確采樣時間對研究結果的影響，我們將該因素納入回歸分析，以探討其對研究結果的影響。雖然結果提示采樣時間并非異質性的來源，但作為預測指標，我們認為采樣時間為IVIG 前更符合臨床需求，且避免了藥物對指標的影響。亞組分析還顯示，PLR結合其他標志物亞組預測CAL 發生的靈敏度、特異度和AUC 更高。Sarejloo 等［24］的研究表明有CAA 的KD 患者的NLR水平顯著高于無CAA 的患者。這說明PLR 結合NLR 等其他指標可能有助于提高預測價值。敏感性分析顯示，逐一剔除納入文獻結果無明顯變化，提示本Meta分析結果較穩健。

本研究存在著一定的局限性：（1）我們在納入的研究中觀察到顯著的異質性，盡管使用了隨機效應模型，但這可能降低結論的穩健性；（2）研究對象為中國兒童，可能不適用于其他國家地區的KD 患兒；（3）由于納入文獻數量有限，未對亞組分析后仍存在顯著異質性的研究進行分析；（4）Deeks 漏斗圖分析發現顯著的發表偏倚，這可能與陽性結果更容易被發表、納入研究樣本量差異較大等原因相關。

綜上所述，本研究結果表明，PLR 對中國KD患兒CAL 的發生有一定的預測價值，高水平PLR可能提示KD患兒有發生CAL的風險。然而，由于上述局限性，這些發現應謹慎解釋。