進展期胃癌隱匿性大網膜轉移發生率及生存分析

韓奇桐,王 權

(吉林大學第一醫院 普通外科中心-胃結直腸外科,吉林 長春130021)

胃癌(gastric cancer,GC)是2020年癌癥相關死亡的第五大常見癌癥和第四大常見原因(GLOBOCAN 2020),胃癌根治性切除術目前仍然是胃癌治療的主要手段之一,而針對大網膜切除術在胃癌治療中的作用仍存在爭議。從解剖部位看,大網膜與胃、結腸等原發病灶位置緊鄰,易發生癌細胞種植轉移,脫落的癌細胞優先在大網膜定植和轉移[1-3],而此類患者術前或術中常規評估通常難以判斷是否存在微小的轉移灶;而大網膜自身的吸附作用及間皮細胞、乳斑及其中以巨噬細胞為代表的免疫細胞,具有一定的抗腫瘤作用[4],完全切除大網膜可能增加病人術后并發癥風險并破壞大網膜抗腫瘤作用。而正因為大網膜可能存在隱匿性腫瘤轉移灶,因此在保留部分大網膜的情況下,仍然存在對腫瘤安全性的擔憂。本文通過比較根治性R0切除的進展期胃癌患者術后有無網膜轉移的生存期的差異,證明手術切除大網膜并未給進展期胃癌患者帶來明顯生存獲益,從而為行保留大網膜的胃癌根治術進一步提供佐證。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用回顧性隊列分析,收集2011年1月至2017年12月間于吉林大學第一醫院普通外科中心-胃結直腸外科就診,經組織學證實的胃腺癌的患者共1 035例,其中男性766人,女性269人,337人接受了開腹手術,另外698人行腹腔鏡手術。

1.2 納入標準和排除標準

病例納入標準:(1)胃部惡性腫瘤術后病理分期為T3-4N+ ;(2)行胃大部切除術或全胃切除術的進展期胃惡性腫瘤患者。排除標準:(1)既往有過行物理、放射療法、化學藥物療法等新輔助治療史的胃惡性腫瘤患者;(2)胃部惡性腫瘤切除術前檢查有明確證據表明體內存在遠處轉移M1的患者(包括腹腔腫瘤切除術前檢查及術中探查發現網膜轉移的患者)及行姑息性切除手術患者;(3)既往或同時患有其他腫瘤患者;(4)殘胃癌切除患者。

1.3 觀察指標

收集患者相關信息,包括年齡、性別,腫瘤大小、是否侵犯漿膜、淋巴結轉移數,術后網膜是否可見癌,手術方式等信息,篩選出可進行R0切除的進展期胃癌患者。

1.4 隨訪

采用門診現場就診和移動通訊等方式進行后續隨訪工作,進一步掌握患者胃部惡性腫瘤術后是否發生惡性腫瘤的復發轉移及生存情況,上述隨訪時間截止日期至2020年4月。

1.5 統計學分析

采用SPSS27.0進行統計學數據分析。Kaplan-Meier法評估胃癌術后累積生存概率并繪制生存曲線,采用log-rank檢驗比較胃癌術后各生存曲線之間的差異。將單因素分析中P<0.05水平顯著的研究變量納入多因素Cox比例風險模型。通過比較不同因素對于患者生存期(OS)的影響找出影響可R0切除的進展期胃癌患者生存時間的危險因素,并利用Keplan-Meier(乘積極限法)分析有無網膜轉移癌的患者的生存對比,P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

將患者性別、年齡、腫瘤大小(最大徑)、是否侵犯漿膜、手術方式(腔鏡/開腹)以及淋巴結轉移數作為研究因素,尋找影響最終生存期的影響因素。研究結果顯示性別及惡性腫瘤的最長徑這兩個因素對于胃癌術后患者的生存期的影響差異無統計學意義(P>0.05)(圖4、圖6)。而腫瘤有無侵犯漿膜、手術方式、年齡、網膜轉移癌、淋巴結轉移數是對于可R0切除的進展期胃癌患者生存期產生影響的危險因素,差異具有統計學意義(P<0.05)(圖1、圖2、圖3、圖5、圖7)。回顧性隊列研究中有29例患者術后病理切片證實存在網膜轉移癌,其網膜轉移率為3.38%,研究表明網膜有無轉移癌的惡性腫瘤患者間的生存情況差異有統計學意義(P<0.05)。其中27例患者術后病理漿膜受到侵犯(pT4)。這同樣印證了之前的觀點,即存在單一網膜轉移的進展期胃癌患者,即使切除網膜,患者并未收到生存期的獲益。經臨床研究結果表明在整個研究隊列中惡性腫瘤患者的平均生存時間為36.07個月,網膜轉移癌患者的平均生存時間為15.70個月,無網膜轉移癌的患者平均生存時間為36.61個月。多因素分析提示納入的5項危險因素仍具有統計學意義,即對于可切除的進展期胃癌患者、腫瘤侵犯漿膜pT4、腔鏡胃癌根治手術、年齡大于60歲、發生網膜轉移以及淋巴結轉移數大于等于7個(pN3)對患者的總生存期的影響具有統計學意義,且均為影響患者總生存期的獨立危險因素(表1、表2)。

表1 可切除的進展期胃癌患者術后生存影響因素的單因素分析

表2 可切除進展期胃癌影響術后生存時間的多因素COX回歸分析

圖1 生存分析函數(手術方式)

圖2 生存分析函數(年齡大于60歲)

圖3 生存分析函數(淋巴結轉移大于等于7)

圖4 生存分析函數(大小超過5 cm)

圖5 生存分析函數(網膜是否可見癌)

圖6 生存分析函數(性別)

圖7 生存分析函數(侵犯漿膜)

3 討論

本研究結果表明對于可R0切除的進展期胃癌患者,術后病理證實存在網膜轉移癌,手術方式、淋巴結轉移數、腫瘤浸潤深度以及患者的年齡因素是影響患者生存時間的危險因素。當前對于胃惡性腫瘤是否需要預防性切除大網膜仍存在較大爭議,其最佳手術方案仍在不斷探索中。

在日本出臺的第15版日本《胃癌處理規約》中對于在T3及以上分期的胃癌手術中切除大網膜為弱推薦[5]。歐洲腫瘤內科學會(ESMO)指南未就大網膜切除與否給出建議[6]。與上述指南結論相反,美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)腫瘤臨床實踐指南則建議胃癌患者不論腫瘤的分期都應該積極切除大網膜和小網膜[7]。同樣相關微觀研究支持大網膜乳斑對癌細胞增殖導致腹膜播散的重要性,并得出結論,應切除大網膜[8-10]。支持切除網膜的研究者認為大網膜會為腫瘤的復發創造條件。但大網膜在限制感染擴散、減少腹膜黏連、維持腹腔穩態及參與抗腫瘤免疫方面均發揮重要作用,完全切除大網膜可能增加病人術后并發癥風險并破壞大網膜抗腫瘤作用。實際上對于早期胃癌而言,施行保留網膜的胃癌根治術已基本達成共識。本研究中,在2011年 至2017年行可切除的1 035名胃癌患者中網膜隱匿性轉移患者共29人,轉移率僅為2.80%。網膜轉移的低發生率也從另一個角度說明了保留網膜胃癌根治術的可行性。

單純從手術近期預后來看,MURAKAMI等[11]于2011年起開展的前瞻性RCT研究(TOP-G Trial),其中所有病人均采用開放性手術,2021年該團隊發表的短期結果顯示,保留網膜組手術時間更短(手術時間平均縮短21 min,P=0.022),術中失血量更少(失血量平均減少50 mL,P=0.073)。KIM等[12]則針對腹腔鏡胃癌手術中大網膜切除與否進行了對比,結果同樣表明保留網膜組手術時間顯著短于切除網膜組(P<0.001)。一項更大規模的回顧性研究[13]納入了450例接受保留網膜或切除網膜的胃癌病人,結果顯示,不論開腹或是腔鏡的手術方式,保留網膜組較切除網膜組的手術時間均更短,失血量更少,兩組術后并發癥發生率相似(P=0.257)。

因研究期胃癌網膜轉移發生率與其他相關研究相比略低,所以增大了研究樣本總量以提高結論的可靠性。較低的胃癌網膜轉移率可能與本研究在納入患者中排除了既往曾行新輔助治療以及術前檢查及術中探查發現有遠處轉移的患者有關。當然,本研究也有一定的局限性,首先因為本研究為單中心回顧性研究,證據質量有限。其次,由于本研究所行胃癌根治術仍以切除網膜為主,所以缺少對比切除與保留網膜對患者近期及遠期獲益的對比,僅僅從存在網膜轉移癌的患者的生存情況間接說明。對于進展期胃癌切除與保留網膜的探討尚需前瞻性的研究加以證明,這些研究結果將可能進一步驗證保留大網膜的胃癌根治術相對于傳統胃癌根治術在近期與遠期預后的非劣效性,也為進展期胃癌的多學科診療提供治療方向。