慢性持續期支氣管哮喘小氣道功能障礙的臨床特征及危險因素分析

潘辰慧，王鈺，馬子風，吳定中，張少言，邱磊，鹿振輝

支氣管哮喘是一種異質性疾病，通常以氣道慢性炎癥為特征，可累及整個支氣管樹。通氣異質性和小氣道功能障礙（small airway dysfunction，SAD）是哮喘發作的重要因素，也是成人持續性哮喘的標志［1］。小氣道通常定義為直徑小于2 mm的氣道，主要由呼吸性細支氣管、肺泡管和肺泡囊組成，它們被稱為“安靜區”，SAD往往易被忽視，近年來隨著對疾病病理生理的深入認識，SAD 逐漸被認知并研究。SAD 在哮喘中非常普遍，有研究表明重度哮喘患者SAD 的患病率為75%～90%，輕中度患病率為53%～64%［2］，其總體患病率為50%～60%［3］。評估SAD 應作為哮喘患者日常管理的一部分，對于改善哮喘預后、提高疾病控制水平有重要意義。目前關于哮喘SAD群體的臨床特征和危險因素研究較少。本研究旨在分析慢性持續期支氣管哮喘患者SAD的臨床特征及危險因素，為早期識別哮喘SAD 患者提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2017 年7 月—2023 年6 月上海中醫藥大學附屬龍華醫院診斷為慢性持續期的支氣管哮喘患者資料。納入標準：（1）患者均符合《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》診斷標準［4］。（2）年齡≥14歲。（3）有完整肺功能檢查報告。排除標準：（1）處于哮喘急性發作期。（2）除哮喘外的其他急慢性肺病或其他已知原因及具有特征病理表現的氣流受限者。（3）患心、肝、腎及全身性疾病者。本研究已獲我院倫理委員會審批（倫理號：2021LCSY057），患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者一般資料，包括年齡、性別、身高、體質量指數（BMI）、個人年收入情況。

1.2.2 疾病相關情況收集 包括病程、過敏史、家族史、特應性皮炎、變應性鼻炎、吸煙史（累計吸煙≥6個月）、發病年齡是否≤14歲、1年內是否出現哮喘急性發作、哮喘有無臨床緩解期、運動是否會誘發哮喘、是否塵螨過敏、是否花粉過敏。

1.2.3 依從性評價 采用支氣管哮喘患者用藥依從性量表（medication adherence report scale for asthma，MARS-A）進行評估［5］，包括10 個條目，每個問題采用l～5 級評分，得分越高依從性越好，最終取10個條目的平均分；≥4.5分為依從性較好，＜4.5分為依從性較差。

1.2.4 肺功能檢測 檢查并采集如下指標：第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、用力呼出50%肺活量時的最大瞬間呼氣流量（FEF50%）、FEF75%和最大呼氣中期流量（FEF25%-75%）、呼出氣一氧化氮（FeNO）。由經過專業培訓且工作年限≥5年的肺功能室醫師進行檢測，每例患者進行至少5次用力呼氣直到FEV1和FVC檢測結果誤差＜150 mL。

1.2.5 哮喘控制狀況評估 采用哮喘控制測試（asthma control test，ACT）問卷［6］評估哮喘控制水平，20～25 分為控制良好，16～19分為控制不佳，5～15分控制很差。

1.3 相關定義及標準 （1）參考《肺功能檢查報告規范》［7］，在肺功能測定過程中，FEF50%、FEF75%和FEF25%-75%這3項指標中有2項低于65%預計值認定為SAD。（2）參考《中國居民肥胖防治專家共識》［8］，將24.0 kg/m2≤BMI＜28.0 kg/m2定義為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。（3）參考《支氣管哮喘防治指南（2020 年版）》［6］，將慢性持續期哮喘分為間歇狀態、輕度持續、中度持續和重度持續。臨床緩解期定義為患者無喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀，并維持1 年以上。（4）參考2011 年《美國胸科協會臨床實踐指南》［9］的FeNO水平分級標準將患者分為FeNO 中低水平組（FeNO 體積分數≤50×10-9）和FeNO高水平組（FeNO體積分數＞50×10-9）。

1.4 統計學方法 采用Excel 2020建立數據庫，SPSS 26.0進行數據分析。正態分布數據采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布數據采用M（P25，P75）表示，組間差異比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗。使用非條件Logistic 回歸模型擬和哮喘SAD的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線進行診斷效能評估。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究人群臨床特征分析 共納入200例慢性持續期支氣管哮喘患者，分為非SAD 組72 例，SAD 組128 例。SAD 組超重、年齡≥60 歲、吸煙史、塵螨過敏、變應性鼻炎、特應性皮炎、ACT評分＜20分、運動誘發哮喘、依從性較差、近1 年出現哮喘急性發作、哮喘無臨床緩解期比例高于非SAD 組（P＜0.05），見表1。

2.2 2 組肺功能指標比較 SAD 組FEV1/FVC＜0.7、FEV1/pre%＜80%比例高于非SAD 組，FEF50%、FEF75%、FEF25%-75%、FEV1、FVC、FEV1/FVC 及FEV1%pred水平低于非SAD組（P＜0.01），見表2。

Tab.2 Comparison of pulmonary function indexes between two groups表2 2組患者肺功能指標比較

2.3 支氣管哮喘SAD 的影響因素分析 將單因素分析差異有統計學意義的指標進行共線性診斷，肺功能指標間存在線性關系，其余指標間不存在多重線性關系，方差膨脹因子VIF均＜5。將不存在多重線性關系的指標納入多因素Logistic回歸分析，以是否存在SAD為因變量（否=0，是=1），將超重、變應性鼻炎、近1年出現哮喘急性發作、吸煙史及哮喘無臨床緩解期（否=0，是=1）為協變量，采用逐步向前法篩選變量，變量保留和剔除的標準分別為α=0.05和α=0.20。結果顯示，超重、變應性鼻炎、哮喘無臨床緩解期、近1年出現哮喘急性發作、吸煙史是SAD的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Analysis of risk factors for small airway dysfunction in asthma patients表3 支氣管哮喘患者小氣道功能障礙的影響因素分析

2.4 ROC曲線評估SAD的預測價值 分別將超重、變應性鼻炎、吸煙史、近1 年出現哮喘急性發作、哮喘無臨床緩解期和聯合預測因子為檢驗變量構建各自ROC 曲線，分析得出各預測因素的曲線下面積（AUC）分別為：0.610（95%CI：0.529～0.691）、0.600（95%CI：0.518～0.681）、0.612（95%CI：0.533～0.691）、0.614（95%CI：0.536～0.693）、0.716（95%CI：0.643～0.790），聯合預測因子的AUC 為0.826（95%CI：0.769～0.883），見圖1。

Fig.1 ROC curves of influencing factors of small airway dysfunction in chronic persistent asthma圖1 慢性持續期哮喘SAD影響因素的ROC曲線

3 討論

SAD 是支氣管哮喘患者的重要臨床特征，小氣道功能異常與哮喘嚴重程度、哮喘控制密切相關［2］。本研究顯示超重、吸煙史、哮喘無臨床緩解期、近1年內出現哮喘急性發作、存在變應性鼻炎是慢性持續期哮喘患者SAD 的獨立危險因素，并通過建立基于多變量臨床預測模型，在臨床中運用該模型可預測慢性持續期哮喘患者SAD 可能性，對提高哮喘患者生存質量、及時調整治療方案、提示疾病進程具有重要意義。

3.1 吸煙與氣道炎癥反應及氣道重塑密切相關 Peng 等［10］的一項隊列研究（1 327 例）顯示吸煙是SAD 的獨立危險因素。張勃等［11］研究發現吸煙的哮喘患者FEF25%-75%較不吸煙及已戒煙患者顯著下降。上述結論均與本研究得出吸煙是慢性持續期哮喘SAD的獨立危險因素相符。香煙煙霧進入氣道后可損傷氣道上皮細胞，降低纖毛運動，增加氣道阻力和腺體分泌，也可引起Th2 反應加強，Th1/Th2 功能失衡介導哮喘IgE依賴的速發變態反應以及嗜酸性粒細胞浸潤為主的慢性氣道炎癥，造成哮喘急性發作和病情惡化。同時，香煙煙霧的刺激會促進炎性細胞分泌白三烯并釋放到氣道中，引起平滑肌異常收縮，黏液分泌增多，促進氣道結構細胞增殖，進而導致氣道重塑［12］。因此對于正在吸煙的哮喘患者，應及時給予戒煙指導及監督，對于既往吸煙的哮喘患者也應密切隨訪其小氣道功能。

3.2 超重可能通過全身性炎癥反應影響小氣道功能 Mineeva 等［13］發現支氣管哮喘伴肥胖患者FEV1、FEV1/FVC、FEF75%、FEF50%、FEF25%、FEF25%-75%均顯著降低。Abdo等［2］基于結構方程模型分析顯示肥胖是SAD 的獨立預測因素，肥胖可影響小氣道功能和身體活動，對哮喘控制造成直接影響。一方面，超重和肥胖由于脂肪堆積的機械作用，造成氣道阻力增大，導致患者肺容量降低以及肺功能下降［14］。另一方面，超重會導致全身慢性炎癥狀態，并誘發促炎因子過度表達，導致哮喘患者出現更嚴重的氣道炎癥反應，間接導致SAD的發生［2］。

3.3 急慢性氣道損傷是哮喘SAD 的獨立危險因素 小氣道是哮喘患者氣道炎癥和氣道重塑的主要部位［15］。哮喘無臨床緩解期提示患者氣道長期處于慢性炎癥狀態，而近1 年出現哮喘急性發作則是急性炎癥對氣道的損傷，氣道急慢性損傷會破壞氣道上皮細胞的正常結構，導致氣道重塑，加重哮喘癥狀［16］。本研究顯示哮喘無臨床緩解期、近1 年內出現哮喘急性發作的哮喘患者SAD 發生率更高，臨床診療時需密切關注患者有無臨床緩解期及近1年有無哮喘急性發作，積極控制患者臨床癥狀。

3.4 變應性鼻炎與哮喘的發生發展密切相關 哮喘和變應性鼻炎是常見慢性氣道疾病，在臨床中存在疾病重疊［16-17］。一項橫斷面研究（n=57 779）顯示，過敏性鼻炎與哮喘的發生及病程進展有關［18］。宋駿等［19］研究顯示合并變應性鼻炎是哮喘患者出現SAD 的獨立危險因素，這也與本研究結論一致。這可能是由于鼻腔刺激和變應性鼻炎通過上調黏附分子導致全身性氣道炎癥，上呼吸道和下呼吸道相互作用影響所致［20-21］。

目前對小氣道功能的研究雖然較少，但小氣道疾病在哮喘中非常普遍，對小氣道功能評估應作為哮喘患者日常管理重要且不可忽視的部分。吸煙史、變應性鼻炎、超重、近1年出現哮喘急性發作、哮喘無臨床緩解期是慢性持續期哮喘患者SAD的獨立危險因素，在早期發現小氣道異常并及時優化哮喘治療，對于提高哮喘患者生活水平和癥狀控制具有重要意義。本研究樣本量較少，今后將繼續擴大樣本量，為臨床提供更可靠循證依據，關注SAD對慢性持續期哮喘患者遠期效應。