腦卒中后晝間嗜睡與患者睡眠呼吸障礙的相關(guān)性研究

王文熠，陳光

晝間嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是腦卒中患者常見的睡眠障礙，腦卒中后繼發(fā)EDS 會(huì)顯著影響患者認(rèn)知功能和神經(jīng)功能，降低患者生活質(zhì)量［1］。研究顯示，原發(fā)性EDS 是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與大動(dòng)脈卒中風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［2］。腦卒中患者如合并EDS 會(huì)增加卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者的康復(fù)和遠(yuǎn)期預(yù)后。睡眠呼吸障礙（sleep disordered breathing，SDB）為腦卒中患者另一種常見的睡眠障礙類型，也是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其往往與EDS伴隨出現(xiàn)，但二者關(guān)系尚不明確。部分研究顯示，SDB 和EDS 在腦卒中人群中相互影響，且SDB 是導(dǎo)致腦卒中患者發(fā)生EDS的主要因素之一［3-4］；而另一部分研究者則認(rèn)為SDB 和EDS 相對(duì)獨(dú)立、無明顯相關(guān)性［5-6］。既往有關(guān)SDB 和EDS 的研究多以SDB 嚴(yán)重程度作為分組依據(jù)，鮮見以EDS 為分組依據(jù)的研究。本研究探討腦卒中后合并EDS患者晝間嗜睡癥狀和睡眠呼吸障礙情況，分析兩者之間的相關(guān)性，以期明確卒中后EDS的臨床特點(diǎn)和相關(guān)影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2020 年6 月—2022 年6 月于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸臨床部診治的腦卒中患者148 例，男112 例，女36 例，年齡32～82 歲，平均（60.28±11.06）歲。腦卒中符合《中國各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，EDS 及SDB 的診斷依據(jù)美國睡眠協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)［7-8］。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次腦卒中發(fā)作，或既往有腦卒中病史但未遺留睡眠障礙的新發(fā)腦卒中患者；無智力、語言理解和表達(dá)障礙，能獨(dú)立完成量表測(cè)評(píng)，接受多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）檢查，且臨床病歷資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有睡眠障礙、焦慮、抑郁或精神障礙者；過敏體質(zhì)者，伴有嚴(yán)重肺部感染，心、肝、腎功能衰竭，腫瘤，造血系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；入院前已應(yīng)用抗抑郁藥、抗焦慮藥或安眠藥治療者。本研究已經(jīng)天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：TYLL2022［K］字006）。因本研究為回顧性研究，所有患者免除知情同意。

1.2 分組 參照文獻(xiàn)［7-8］，以Epworth嗜睡量表（ESS）對(duì)嗜睡程度進(jìn)行評(píng)估，量表評(píng)分0～24分。根據(jù)得分將患者分為EDS組（ESS＞7分）69例和非EDS組（ESS≤7分）79例。

1.3 觀察指標(biāo) （1）一般資料。所有患者記錄病史與基本資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腦卒中病程、腦卒中類型、高血壓病史等。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查。空腹8 h 抽取上肢靜脈血5 mL，采用日立7600 全自動(dòng)生化分析儀。總膽固醇檢測(cè)試劑盒（CHOD-PAP）檢測(cè)血清總膽固醇（TC）、膽固醇氧化酶（HMMPS）法檢測(cè)三酰甘油（TG）、過氧化氫酶清除法檢測(cè)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、直接檢測(cè)法檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。（3）多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)。儀器采用德國SOMNOmedics Gmbh 公司生產(chǎn)的睡眠記錄儀（型號(hào)：SOMNOtouch RESP；醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)：國械注進(jìn)20172215048）。所有患者進(jìn)行13導(dǎo)聯(lián)多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)（包括3 個(gè)EEG 通道，2 個(gè)眼電圖和雙腿脛骨前部肌電圖），于受試者日常夜間睡眠開始前30 min測(cè)量，持續(xù)時(shí)間常規(guī)設(shè)定為8 h，不足8 h者以受試者次日早晨起床時(shí)間為準(zhǔn)。收集并計(jì)算受試者睡眠相關(guān)數(shù)據(jù)：血壓指標(biāo)包括夜間平均收縮壓及舒張壓，睡眠呼吸障礙指標(biāo)包括低通氣指數(shù)（AHI）、氧減指數(shù)（ODI）、氧飽和度＜90%的睡眠時(shí)間（T90）、夜間最低血氧飽和度、覺醒指數(shù)（RAI）、打鼾指數(shù)（打鼾次數(shù)/睡眠時(shí)數(shù)），睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)包括睡眠效率（總睡眠時(shí)間/臥床時(shí)間）、不同睡眠分期（N1、N2、N3、REM）比例、睡眠潛伏期、快速動(dòng)眼睡眠（REM）潛伏期。其中AHI=（呼吸暫停次數(shù)+呼吸減弱次數(shù)）/睡眠時(shí)數(shù)，ODI=氧減次數(shù)（SPO2下降≥3%的次數(shù)）/睡眠小時(shí)數(shù)，RAI=覺醒次數(shù)/睡眠小時(shí)數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，2組間比較采用2獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)與四分位數(shù)M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman 相關(guān)分析EDS 與SDB 發(fā)病率的相關(guān)性；采用二元Logistic 回歸模型分析腦卒中患者發(fā)生EDS的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦卒中后影響EDS 的單因素分析 EDS 組男性比例、夜間平均舒張壓、AHI、ODI、N1睡眠期比例高于非EDS組（P＜0.05），其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1—5。

Tab.1 Comparison of general information between two groups表1 2組一般資料比較

Tab. 2 Comparison of biochemical indicators between two groups表2 2組生化指標(biāo)比較

Tab.3 Comparison of blood pressure indicators between two groups表3 2組血壓指標(biāo)比較

Tab.4 Comparison of SDB indicators between two groups表4 2組睡眠呼吸障礙指標(biāo)比較

Tab.5 Comparison of sleep structure between two groups表5 2組睡眠結(jié)構(gòu)比較

2.2 卒中患者EDS和SDB發(fā)病的關(guān)聯(lián)度分析 EDS和SDB呈正相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表6。

Tab.6 Correlation analysis of EDS and SDB in stroke patients表6 卒中患者EDS和SDB發(fā)病的關(guān)聯(lián)度分析

2.3 腦卒中后EDS 影響因素的多因素分析 以是否合并EDS（是=1，否=0）為因變量，以性別（女=0，男=1）、AHI、ODI、N1 睡眠期比例、夜間平均舒張壓為自變量，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性、較高水平的AHI和夜間平均舒張壓是卒中后EDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表7。

Tab.7 Logistic regression analysis of influencing factors of EDS after stroke表7 腦卒中后EDS影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

研究顯示，腦卒中急性期患者EDS 發(fā)病率為28%～49.5%，其中約34%的患者會(huì)遺留EDS 超過6個(gè)月以上［3，9］。一項(xiàng)納入了17項(xiàng)研究、共納入13 909例受試者、平均隨訪5.4 年的薈萃分析［10］顯示，EDS是腦卒中、心血管疾病死亡和成年人群心腦血管疾病全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)針對(duì)我國東部農(nóng)村老年人口的流行病學(xué)研究［11］也顯示，合并EDS 會(huì)使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)上升0.32 倍（OR：1.32，95%CI：1.01～1.72）。EDS 與腦卒中的關(guān)系是雙向的，EDS 既是腦卒中發(fā)病的危險(xiǎn)因素，也可由腦卒中所引起。腦卒中后繼發(fā)EDS 會(huì)顯著影響患者認(rèn)知功能和神經(jīng)功能，降低生活質(zhì)量，增加卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［1］。本研究結(jié)果顯示，腦卒中患者中EDS 的發(fā)生率為46.6%（69/148），卒中后EDS組男性比例較非EDS組高，且男性是腦卒中后EDS 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)［12］研究結(jié)論相近，證實(shí)了EDS存在性別差異。

人體晝夜血壓的“非杓形”節(jié)律，特別是夜間血壓升高是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。筆者既往研究顯示，與單純腦卒中相比，合并EDS的卒中患者夜間收縮壓及舒張壓均升高，腦卒中合并EDS 患者的ESS評(píng)分與其收縮壓節(jié)律及舒張壓節(jié)律的非杓形程度呈正相關(guān)［13］。本研究因監(jiān)測(cè)時(shí)間段僅限于睡眠時(shí)間，無法計(jì)算晝夜血壓節(jié)律，但EDS組患者的夜間平均舒張壓亦高于非EDS 組，且夜間平均舒張壓升高是卒中后EDS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，證實(shí)了卒中后EDS與夜間血壓異常有關(guān)。

SDB作為另一種臨床常見的睡眠障礙和腦卒中影響因素，經(jīng)常與EDS伴隨出現(xiàn)［14-15］。長期以來，多數(shù)相關(guān)研究的重點(diǎn)都放在如何治療SDB以改善腦卒中患者預(yù)后及預(yù)防復(fù)發(fā)上。然而，相關(guān)研究顯示，與常規(guī)治療相比，作為SDB 一線治療手段的持續(xù)氣道正壓通氣治療（CPAP）對(duì)卒中患者的認(rèn)知能力、嗜睡、抑郁癥狀和日常生活能力等并無明顯改善［16］。鑒于腦卒中后并發(fā)的非SDB睡眠障礙對(duì)于腦卒中預(yù)后的不良影響，有關(guān)SDB與其他睡眠障礙，特別是與EDS 的相互作用研究成為熱點(diǎn)。大部分研究認(rèn)為，在一般人群中EDS 與SDB 密切相關(guān)［17］，SDB 所導(dǎo)致的發(fā)作性、間歇性缺氧對(duì)EDS發(fā)病有重要影響[18-19］。但在腦卒中人群中，不同的研究得出的結(jié)論卻存在矛盾［3-6］。究其原因，可能與各個(gè)研究之間納入及分組標(biāo)準(zhǔn)不同，以及對(duì)EDS 的定義和評(píng)估方法尚無一致性共識(shí)有關(guān)。本研究采用目前國際上應(yīng)用廣泛、認(rèn)可度高的ESS嗜睡量表和多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)作為診斷和評(píng)估手段，以求對(duì)EDS 和SDB 診斷與評(píng)估的規(guī)范化。既往研究多依據(jù)SDB嚴(yán)重程度對(duì)患者進(jìn)行分組，并限定腦卒中急性期患者，或?qū)⒁话闳巳鹤鳛閷?duì)照組。而本研究納入病例皆為腦卒中患者，依據(jù)是否合并EDS 對(duì)患者分組，且考慮到EDS 在腦卒中急性期及后遺癥期均可出現(xiàn)，并未限制腦卒中病程（2組病程差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。作為診斷和評(píng)估SDB最主要臨床表現(xiàn)（睡眠呼吸暫停和低氧血癥）的指標(biāo)，AHI 和ODI 是衡量SDB 嚴(yán)重程度的重要客觀依據(jù)［8］。本研究結(jié)果顯示，與非EDS組相比，EDS組患者的SDB 病情更為嚴(yán)重（AHI、ODI 上升），腦卒中患者EDS 和SDB 的發(fā)病率呈正相關(guān)性，AHI 升高是腦卒中后EDS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，再次證實(shí)腦卒中后EDS 與SDB 的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，考慮作用機(jī)制可能是卒中導(dǎo)致腦灌注減少和大腦呼吸中樞受損，進(jìn)而出現(xiàn)了節(jié)律性呼吸和夜間低血氧為主要癥狀的SDB。相關(guān)研究亦證實(shí)，SDB可造成睡眠破碎、夜間覺醒增多和交感神經(jīng)亢進(jìn)，對(duì)卒中后EDS 的產(chǎn)生有重要影響［20］。

腦卒中會(huì)對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)造成不良影響。研究顯示，腦卒中急性期患者會(huì)出現(xiàn)總睡眠時(shí)間和REM睡眠時(shí)間減少、REM 潛伏期延長及睡眠效率下降現(xiàn)象，且REM潛伏期延長是腦卒中不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［21］。本研究顯示，EDS組患者較非EDS組N1睡眠期增加，提示腦卒中合并EDS 患者的睡眠結(jié)構(gòu)受損程度較非EDS者更大。而另外一項(xiàng)針對(duì)非卒中SDB人群的研究卻顯示是否合并EDS對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的各項(xiàng)參數(shù)沒有影響[18]。這說明在有腦卒中是原發(fā)病時(shí)，EDS與SDB的相互作用可能有著不同的特點(diǎn)，可能是因?yàn)槟X卒中與SDB 對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響相互疊加，從而導(dǎo)致EDS 患者睡眠-覺醒穩(wěn)態(tài)進(jìn)一步紊亂。動(dòng)物研究顯示，缺血性卒中小鼠模型的睡眠穩(wěn)態(tài)遭到破壞，在常規(guī)活躍時(shí)間段表現(xiàn)為過度嗜睡，非REM 睡眠增加、睡眠潛伏期和REM 睡眠時(shí)間減少，而在非活躍時(shí)間段則表現(xiàn)為睡眠潛伏期增加和睡眠效率的下降［22］。本研究顯示，腦卒中后EDS 患者較之單純腦卒中患者，其睡眠潛伏期呈增加趨勢(shì)，REM睡眠比例及睡眠效率呈下降趨勢(shì)。雖然2組上述指標(biāo)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其變化趨勢(shì)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)具有一致性。

綜上所述，腦卒中后合并EDS 患者較單純腦卒中患者夜間睡眠期間低通氣/呼吸暫停與低血氧事件增加，并存在睡眠結(jié)構(gòu)的改變和夜間舒張壓的上升，男性、高AHI值及夜間平均舒張壓升高是卒中后EDS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，本研究納入患者的腦卒中病程總體偏短，可能無法反映后遺癥期卒中患者的EDS 發(fā)病特點(diǎn)；PSG 檢查僅能收集患者夜間血壓數(shù)據(jù)，缺乏24 h動(dòng)態(tài)血壓數(shù)據(jù)，無法判斷患者晝夜血壓節(jié)律是否存在異常。