糖尿病酮癥酸中毒合并新型冠狀病毒肺炎的臨床特征分析

鐘慕賢，謝新榮

糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）是由于高血糖致機體不能利用葡萄糖，體內脂肪分解增加，酮體產生增多，尿糖伴進行性脫水、電解質紊亂和嘔吐，進而導致酸中毒，嚴重危及患者生命。在DKA的主要誘發因素中，胰島素分泌不足和感染性疾病最為常見［1］。研究顯示，在既往患有糖尿病的患者中，DKA 可能是重癥新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的常見并發癥和預后不良的標志，尤其是平時血糖控制欠佳的糖尿病患者，可加速病情惡化［2］。本研究旨在對DKA合并COVID-19患者的臨床特征及實驗室檢查指標進行分析，了解DKA患者感染新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的臨床特點。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2022年12月—2023年1月于廣西壯族自治區民族醫院內分泌代謝科住院的DKA 患者65 例，依疾病類型分為DKA 組29 例和DKA 合并COVID-19 組36 例。COVID-19 參照國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》。2型糖尿病參照世界衛生組織2020年2 型糖尿病的診斷標準［3］。排除1 型糖尿病、特殊類型糖尿病。本研究患者或家屬已簽署知情同意書，并經醫院倫理委員會審批通過（桂民醫倫審通字〔2022〕55號）。

1.2 研究方法 （1）一般資料收集。包括患者就診時安靜狀態下的血壓、體質量指數（BMI），登記年齡，病程（從糖尿病發病到就診的時間）。（2）實驗室檢查資料收集。起病時首診血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血尿酸、β-羥丁酸、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、肌酐、碳酸氫根（HCO3-）、白細胞計數、淋巴細胞絕對值、血紅蛋白、動脈血pH，患者病情穩定時行100 g 饅頭餐檢測空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG2 h）、空腹C肽、餐后2 h C肽，住院期間血糖達標時（FBG 在4.4～7.0 mmol/L，PBG2 h 在6.1～9.0 mmol/L）胰島素使用劑量等。抽取禁食8 h后的晨起空腹靜脈血30 mL和餐后2 h的靜脈血6 mL。應用全自動生化分析儀，采用葡萄糖氧化酶法測定血糖，采用酶法測定TG、LDL-C、TC。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料用±s表示，2 組間比較用獨立樣本t檢驗。不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，計數資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者一般資料比較 2 組性別、血壓、BMI差異無統計學意義（P＞0.05）；DKA 合并COVID-19組較DKA組年齡高，病程長（P＜0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between two groups of patients表1 2組患者一般資料比較

2.2 2 組實驗室指標比較 （1）血脂、肝腎功能、尿酸比較。2 組TC、TG、LDL-C、AST、ALT、肌酐、尿酸差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。（2）血常規指標和心肌酶比較。2組血紅蛋白差異無統計學意義（P＞0.05），DKA 合并COVID-19 組較DKA 組CK、CK-MB、白細胞計數增加（P＜0.05），淋巴細胞絕對值降低（P＜0.05），見表3。（3）代謝指標、血糖、C 肽比較。2 組FBG、PBG2 h 差異無統計學意義（P＞0.05），DKA 合并COVID-19 組較DKA 組HbA1c、首診血糖、β-羥丁酸、住院期間血糖達標時胰島素使用劑量增加（P＜0.05），空腹C肽、餐后2 h C肽、動脈血pH、HCO3-降低（P＜0.05），見表4。

Tab.2 Comparison of blood lipids,liver and kidney function and uric acid between two groups of patients表2 2組患者血脂、肝腎功能、尿酸比較

Tab.3 Comparison of myocardial enzymes and blood routine indicators between two groups of patients表3 2組患者血常規、心肌酶比較

Tab.4 Comparison of metabolic indexes,blood glucose and C-peptide between two groups of patients表4 2組患者代謝指標、血糖、C肽的比較

3 討論

DKA 常見于1 型糖尿病或者胰島功能較差的2型糖尿病患者，是由胰島素缺乏引起，感染常為其誘發因素，SARS-CoV-2 感染與DKA 的發生相關［4］。DKA 可能是重癥COVID-19 預后不良的標志［5］。因此，糖尿病患者感染SARS-Cov-2時，需快速干預以最大限度地降低COVID-19 的并發癥，同時降低其傳播力［6］。本研究顯示，2組患者的收縮壓、舒張壓、性別、BMI、TC、TG、LDL-C、肝功能、肌酐及尿酸差異均無統計學意義，但2 組肌酐水平整體高于正常水平，可能與患者入院時血糖極高，血液濃縮有關。年齡是導致重癥COVID-19及其不良預后的重要風險因素之一。一項單中心研究顯示，老年糖尿病患者在感染SARS-Cov-2 后，炎癥反應和免疫反應均加重，在高血糖狀態下，病原體致病力增強，更易引起嚴重的酮癥酸中毒［7］。本研究顯示，DKA 合并COVID-19 組年齡高于DKA 組，推測高齡糖尿病患者感染SARS-CoV-2 更易引起DKA，入院時要密切監測新冠病毒和代謝指標，及時發現病情變化。DKA 合并COVID-19 組比DKA 組總體病程較長，但目前罕見糖尿病病程與COVID-19 的文獻報道，推測DKA 合并COVID-19 組患者年齡偏大，病程隨著年齡而增長。

一項涉及21例COVID-19患者的國際多中心研究中，3 例并發多灶性淋巴細胞性心肌炎［8］，18 例有間質巨噬細胞浸潤，但該研究未觀察到心臟巨噬細胞中存在SARS-CoV-2病毒顆粒。在德國一項對39例COVID-19 死亡患者的心臟組織分析顯示，其中24 例尸檢發現心肌內存在SARS-CoV-2［9］。現有研究尚不能確定SARS-CoV-2引起心肌損傷的潛在機制是由于SARS-CoV-2 誘導的炎癥反應，還是病毒直接介導的心肌細胞破壞。本研究發現，DKA 合并COVID-19 組CK、CK-MB 水平較DKA 組更高，提示DKA合并COVID-19常伴有心肌損害。既往研究亦顯示，SARS-CoV-2感染時易合并爆發性心肌炎［10］。因此，筆者建議SARS-CoV-2 檢測陽性患者入院時應常規行心肌酶譜檢查，如條件允許，可使用保護心肌藥物。另外，DKA 合并COVID-19 組患者入院時白細胞計數較DKA 組增加，淋巴細胞絕對值更低，這與常規病毒感染不完全相同，常規病毒感染淋巴細胞升高，說明SARS-CoV-2 感染后會引起免疫系統的破壞［11］。

目前有關COVID-19的嚴重程度與糖尿病的具體關系尚不明確。血管緊張素轉換酶2（ACE2）是腎素-血管緊張素系統中的關鍵酶，它催化血管緊張素Ⅱ轉化為血管緊張素。ACE2 在肺和胰腺中高度表達，是SARS-CoV-2 的切入點，病毒進入人體后，病毒復合物被內吞，ACE2 的表達下調［12］。SARSCoV-2 進入胰島細胞不僅可直接加重β 細胞損傷［13］，還會引起血管緊張素Ⅱ降低，阻礙胰島素分泌［14］。因此，上述因素的共同作用可能導致患者胰島β 細胞功能的急劇惡化和促發DKA。本研究顯示，DKA 合并COVID-19 組比DKA 組空腹C 肽與餐后2 h C肽降低，推測DKA合并COVID-19患者胰島細胞功能較差，提示此類患者入院后及時予胰島素強化降糖治療，可能有助于恢復胰島β 細胞功能。DKA 合并COVID-19 組患者在入院時HCO3-及pH值均低于DKA 組，首診血糖高于DKA 組，表明DKA合并COVID-19 組在入院時酸中毒更明顯，代謝紊亂更嚴重。DKA 合并COVID-19 組HbA1c 比DKA組高，提示長期血糖控制欠佳，身體免疫力差，在感染SARS-CoV-2 后更容易進展為DKA。2 組患者入院后按照糖尿病合并COVID-19 的治療指導原則［15-16］，予降血糖、糾正電解質及酸堿平衡紊亂等治療后，2組患者FBG及PBG2 h差異無統計學意義，考慮可能與入院后迅速采取有效措施及時控制病情有關。盡管有關COVID-19期間胰島素需求數據的研究鮮見報道，但COVID-19 重癥患者的胰島素需求較高已達成共識［17］。此外，伴隨使用糖皮質類固醇及機體處于炎癥狀態，胰島素抵抗嚴重，也會影響胰島素用量［18］。本研究結果亦顯示，2 組患者在血糖達標時，DKA 合并COVID-19 組胰島素使用量明顯高于DKA組。

綜上所述，DKA 患者合并COVID-19 在老年人群更多見，病程長，起病時首診血糖、心肌酶及酸堿平衡紊亂嚴重程度顯著高于DKA患者，胰島細胞功能更差，因機體處于感染狀態及皮質類固醇藥物的使用，胰島素使用量更大，COVID-19增加了DKA的風險。因SARS-CoV-2 與DKA 相互作用的具體機制和長期影響尚無定論，對糖尿病患者感染SARSCoV-2 后應嚴密監測血糖，早期發現患者是否進展為DKA，治療應更積極，綜合救治有利患者早期康復。