進展期胃癌脈管侵犯術前列線圖預測模型的建立和驗證

郭振江，趙光遠，杜立強，劉防震

我國胃癌的發病率和死亡率分別高居第4位和第3 位［1］。脈管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）是以血管和（或）淋巴管中出現癌細胞為特征的病理學表現，是腫瘤細胞擴散的重要途徑［2-3］。有研究表明，LVI是胃癌復發的獨立危險因素［4］。術前評估胃癌LVI有助于臨床醫生制定治療策略和進行預后風險分層。當前已有應用影像學或血清學指標在術前預測胃癌LVI的研究［5-6］，然而由于預測變量過度依賴影像學技術以及計算方式復雜，臨床應用價值有限。此外，既往研究認為系統性免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）是影響胃癌患者預后的因素［7］，但其預測LVI 的研究鮮見報道。列線圖能將復雜的回歸方程可視化，進而個體化預測腫瘤患者的預后［8］，為臨床診療提供指導。本研究擬整合患者臨床病理、術前影像學分期及血清學指標建立胃癌LVI的術前預測模型并對模型進行內部驗證。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2018年1月—2021年12月衡水市人民醫院胃腸外科手術切除的246 例進展期胃癌患者資料。納入標準：（1）組織病理證實為進展期胃癌。（2）接受D2或D2+淋巴結清掃術。（3）R0 根治性切除。（4）非急診手術。排除標準：（1）術前接受輔助治療。（2）存在遠處轉移。（3）多灶性胃癌。（4）既往有胃部手術史。（5）合并其他活動期腫瘤。246 例患者中男158 例，女88 例，年齡22～84 歲，中位年齡63（42，73）歲。根據術后病理診斷分為LVI 陽性組（95 例）和LVI 陰性組（151 例），LVI 的陽性率為38.6%（95/246）。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，通過本院倫理委員會批準（倫理號：2022-2-015），患者或患者家屬簽署知情同意書。

1.2 手術方法 由固定團隊完成手術。包括腹腔鏡或開腹近端胃切除、遠端胃切除及全胃切除，同時進行D2或D2+淋巴結清掃。近端胃切除術后重建方式為雙通道重建或管型食管胃吻合，遠端胃切除術后重建方式為Billroth Ⅰ、BillrothⅡ吻合（加或不加Braun 吻合）或胃空腸Roux-en-Y 吻合，全胃切除術后的重建方式為食管空腸Roux-en-Y吻合。

1.3 觀察指標 收集患者的年齡、性別、分化程度（高-中分化和低-未分化）、腫瘤大小（＜5 cm 和≥5 cm）、腫瘤部位（胃上部、胃中部、胃下部及≥2個部位）、Borrmann分型（Ⅰ—Ⅱ及Ⅲ—Ⅳ）、Lauren 分型（腸型、彌漫型及混合型）、cT 分期（cT2—3和cT4）、cN分期（cN0和cN+）、SII。術前應用腹部增強多層螺旋CT（multidetector-row computed tomography，MDCT）評估臨床cT 分期及cN 分期。SII 的計算公式如下：SII=血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。術前通過胃鏡活檢評估腫瘤分化程度及Lauren分型，腫瘤大小為胃鏡測量的最長徑，胃癌臨床分期通過術前1個月內腹部增強CT進行評估，血小板計數、中性粒細胞計數及淋巴細胞計數則從術前7 d內血常規檢查中獲取。

1.4 LVI 陽性診斷標準 LVI 陽性定義為胃癌術后蘇木精-伊紅（HE）染色病理切片中，在淋巴管和（或）血管內存在癌細胞［9］。病理檢查中血管與淋巴管的鑒別存在困難，且重復性不理想［10］。因此，本研究中未進一步區分淋巴管和血管侵犯。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。計數資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；正態分布的計量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗；偏態資料則采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。影響因素分析采用Logistic回歸模型；R3.6.1軟件建立列線圖模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線并計算曲線下面積（AUC），通過Hosmer-Lemeshow 檢驗和校準曲線評估模型的擬合優度，采用Bootstrap 1 000次重復抽樣法進行內部驗證。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 LVI 的影響因素分析 2 組間腫瘤大小、Borrmann 分型、腫瘤分化、Lauren 分型、cT 分期、cN分期及SII 差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。將上述變量進行多因素Logistic回歸，變量賦值見表2。結果顯示，腫瘤大小、Borrmann分型、cT分期、cN分期及SII 是進展期胃癌LVI 的術前獨立預測因素（均P＜0.05），見表3。

Tab.1 Univariate analysis of LVI positive influencing factors in gastric cancer patients with different clinical characteristics表1 不同臨床特征胃癌患者LVI陽性影響因素的單因素分析

Tab.2 Variable assignment table表2 變量賦值表

Tab.3 Multivariate analysis of preoperative predictors of LVI in gastric cancer表3 胃癌LVI術前影響因素的多因素分析

2.2 列線圖模型的建立 基于上述分析，建立了包含了5 個預測因素的進展期胃癌LVI 的術前列線圖預測模型，見圖1。結果顯示腫瘤≥5 cm、Borrmann分型為Ⅲ—Ⅳ型、cT分期為cT4、cN分期為cN+和SII較高的胃癌患者更容易出現脈管侵犯。

Fig.1 Prediction model of advanced gastric cancer LVI圖1 進展期胃癌LVI的列線圖預測模型

2.3 列線圖預測模型的內部驗證 通過內部驗證，列線圖模型的AUC 為0.735，分別高于腫瘤大小（0.599）、Borrmann 分型（0.564）、cT 分期（0.604）、cN分期（0.582）和SII（0.615），見圖2。校準曲線顯示列線圖模型預測LVI 的概率與實際LVI 發生的概率具有較好一致性，見圖3。Hosmer-Lemeshow檢驗顯示擬合優度良好（χ2=4.387，P=0.821）。

Fig.2 The prediction model and ROC curves for individual predictors圖2 列線圖預測模型及單個預測因素的ROC曲線

Fig.3 The calibration curve of the prediction model圖3 列線圖預測模型的校準曲線

3 討論

對于可切除的進展期胃癌，根治性手術是主要的治療方法。胃癌術后易復發是其預后差的主要原因，也是目前臨床治療面臨的困境。LVI 作為胃癌侵襲性高的病理特征，LVI患者有著更差的預后。

3.1 術前預測LVI 的臨床價值 美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）與國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）聯合制定的TNM分期系統是當前指導腫瘤患者臨床治療及評估預后的主要工具［11］。探究除TNM 分期系統以外影響胃癌預后的危險因素有助于更精確地危險分層，為臨床制定個體化治療策略提供依據。目前AJCC/UICC 指南尚未將LVI 作為TNM 分期系統中胃癌的獨立預后指標。然而，許多研究表明LVI 是胃癌患者生存的獨立危險因素［12-13］。Li等［14］評估了LVI對中國可切除胃癌患者復發和遠期生存的影響，結果顯示LVI 與糖類抗原19-9（CA19-9）水平、腫瘤大小、Lauren分型、腫瘤分化程度、胃壁浸潤深度、淋巴結浸潤、遠處轉移及TNM 分期顯著相關，LVI 是胃癌預后的獨立危險因素。Wu 等［4］同樣證實LVI 胃癌患者的預后更差，他們提出LVI狀態聯合淋巴結分期系統能更好地對胃癌患者預后分層。

3.2 術前預測LVI 的研究現狀 在過去的十年中，胃癌的治療已經從單純的手術治療發展到圍手術期化療或放化療的多學科模式。因此，術前準確預測胃癌患者是否存在LVI對臨床醫生制定治療方案及評估預后具有重要意義。然而，目前只有手術切除腫瘤才能準確評估LVI的狀態。已有研究應用影像學技術及血清學指標在術前預測脈管狀態。Ma等［5］分析了278 例術前接受MDCT 檢查的進展期胃癌患者的影像學資料，結果提示腫瘤在平衡期和門靜脈期CT值差值以及門靜脈期腫瘤與脾之間CT值差值是進展期胃癌患者LVI的獨立預測因素。Chen等［15］對160 例手術切除的胃癌患者進行回顧性分析，確定3個臨床病理因素（T期、N期、AJCC期）和3個放射組學特征為LVI 的預測因素。此外，Xu 等［6］研究顯示C反應蛋白與淋巴細胞比值是LVI的獨立預測因子。

3.3 術前預測LVI模型的建立 本研究所納入的變量均可在術前獲得，變量有固定的判斷標準、易獲得且可重復性強，建立的模型可在術前對胃癌患者是否發生LVI 個體化預測；結果顯示腫瘤≥5 cm、Borrmann分型為Ⅲ—Ⅳ型患者、cT分期為cT4、cN分期為cN+和更高的SII是進展期胃癌LVI的獨立危險因素。有研究證實腫瘤≥5 cm 是胃癌神經侵犯的危險因素［16］。本研究結果提示其同樣會增加LVI的風險。Borrmann Ⅲ—Ⅳ型患者更容易出現LVI，與先前研究［17］結論一致。本研究選擇了術前可獲取的cT及cN分期，而非術后的pT及pN分期。雖然病理分期是金標準，但是需要手術切除后才能獲取，而影像學技術的進步使得術前cT 及cN 分期的準確率有了極大的提高［18］。為了提高模型的適用性，本研究將cT 分期分為cT2—3 和cT4，將cN 分期分為N0 和N+，進一步降低了影像學分期的難度。結果顯示兩者均是LVI 的術前預測因素。近年來，越來越多的研究表明炎癥與癌癥有關［19］。血清學指標SII 中綜合了血小板、淋巴細胞和中性粒細胞3個參數，可更全面地反映機體的免疫和炎癥狀態，在胃癌預后評估中顯示出了比其他炎癥指標更高的價值［20］。同樣，本研究中SII是胃癌術前LVI的預測因素。本研究建立列線圖模型的AUC均高于單一預測因素，提示模型有較好的鑒別能力，而校準曲線提示有較好的擬合度，因此該模型有較好的臨床應用價值。

綜上，腫瘤≥5 cm、Borrmann分型為Ⅲ—Ⅳ型、cT分期為cT4、cN 分期為cN+和SII 越高的胃癌患者更容易出現LVI。所建立的預測模型可在術前預測進展期胃癌患者LVI 的發生風險，為臨床治療決策提供參考。

3.4 本研究的局限性 本研究為單中心、回顧性研究，未來需要多中心、前瞻性研究來評估本研究中變量在術前預測胃癌發生LVI 的可靠性。此外，需進一步外部驗證本研究所建模型的預測性能。