血清PCSK9對缺血性腦卒中患者頸動脈支架成形術(shù)預后評估預測價值

董東海，劉凌齊，黃海寧

（商丘市中醫(yī)院，河南 商丘 476000）

急性缺血性腦卒致死和致殘率較高，且預后較差。其發(fā)病機制比較復雜，通常是因為腦組織局部的血供突然不足，造成腦組織損傷［1-2］。頸動脈支架成形術(shù)對患者的創(chuàng)傷較小，且術(shù)后恢復較快，逐漸成為防止缺血性腦卒中的重要方法［3-4］。血清前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）主要表達于腎臟、肝臟、脾臟、空腸、回腸、神經(jīng)系統(tǒng)和腦組織等，是一種編碼前蛋白轉(zhuǎn)化酶的基因，與動脈粥樣硬化等疾病有密切關(guān)系，其會使低密度脂蛋白受體（LDLR）的降解速率增加，提高血漿低密度脂蛋白（LDL）水平，導致血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）或“壞”膽固醇的清除降低，引起血液中LDL-C 水平增加，使血液中膽固醇和/或脂肪發(fā)生異常，是心、腦血管疾病的重要風險因素［5-6］。因此本文將通過對比研究不同預后的缺血性腦卒中患者血清PCSK9 的差異評估PCSK9 對頸動脈支架成形術(shù)預后評估預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于2018 年8 月至2020 年10 月在商丘市中醫(yī)院接受治療的急性缺血性腦卒中患者，共120例，其中男70 例，女50 例，平均年齡（63.20±6.58）歲。納入標準：年齡在18 歲以上患者；均經(jīng)MRI；發(fā)病至入院時間在6 h 及以內(nèi)；存在持續(xù)時間長于1 h 的腦功能損傷的體征及癥狀；均進行頸動脈支架成形術(shù)治療；頸動脈狹窄患者。排除標準：經(jīng)過顱腦CT 診斷出腦出血患者；近3 個月內(nèi)有顱腦外傷患者；兩周內(nèi)有重大外科手術(shù)史；有顱內(nèi)出血史；有出血傾向或伴有血液系統(tǒng)疾病；肝腎功能異常患者、嚴重的心律失常患者及患有惡性腫瘤的患者；臨床資料不全的患者。治療后90 d，根據(jù)改良的Rankin 評分（mRS）對患者進行分組，分為預后良好組、預后不良組。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均給予頸動脈支架成形術(shù)。患者手術(shù)前先采用CT 血管造影或數(shù)字減影血管造影、多普勒超聲對患者腦血管的狹窄情況進行確定，選擇腦保護裝置及相應的球囊和支架，然后將8G 引導管放入頸總動脈接近狹窄段血管處，將保護傘在路圖下放入頸內(nèi)動脈巖骨段并打開保護傘，順著微導絲將準備好的頸動脈支架釋放到狹窄所占的部位，然后回收保護傘。

1.2.2 血清參數(shù)測定方法 分別于手術(shù)開始前及手術(shù)后第二日，采取患者清晨空腹肘靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，收集上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者血清中PCSK9 水平。

1.3 觀察參數(shù)

治療后90 d，采用mRS 對患者的預后進行評價，包括身體能力、活動能力及日常生活能力［7］。分值為0～6 分，分數(shù)越高表示預后越不好，0～2分：預后良好，≥3 分：預后不良，6 分：死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件，計量資料采用t檢驗，以均數(shù)±標準差（）表示；計數(shù)資料采用χ2檢驗，用百分率（%）表示；繪制受試者工作特征（ROC）曲線評價血清PCSK9 水平對缺血性腦卒中患者頸動脈支架成形術(shù)預后評估預測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 預后良好組和預后不良組一般資料比較

預后良好組有106 例，預后良好率為88.33%；預后不良組有14 例，預后不良率為11.67%。預后良好組和預后不良組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 預后良好組和預后不良組一般資料比較

2.2 治療前后血清PCSK9 水平變化

手術(shù)后第二日與治療前比較，患者血清中PCSK9 水平降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后血清PCSK9 水平變化（,ng/mL）

表2 治療前后血清PCSK9 水平變化（,ng/mL）

2.3 預后良好組和預后不良組血清PCSK9 水平比較

治療前及手術(shù)后第二日，預后不良組患者血清PCSK9 水平均高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 預后良好組和預后不良組血清PCSK9 水平比較（,ng/mL）

表3 預后良好組和預后不良組血清PCSK9 水平比較（,ng/mL）

2.4 血清PCSK9 對缺血性腦卒中患者頸動脈支架成形術(shù)預后評估預測價值

將預后不良組和預后良好組分別定義為1 和0，采用ROC 曲線評估治療前血清PCSK9 對缺血性腦卒中患者頸動脈支架成形術(shù)預后評估預測價值，如圖1。結(jié)果顯示，患者血清PCSK9 的cut-off 值為90.34 ng/mL，PCSK9 表達水平的AUC 及95%CI 分別為0.859（95%CI：0.810～0.905,P＜0.001）；采用ROC 曲線評估手術(shù)后第二日血清PCSK9 對缺血性腦卒中患者頸動脈支架成形術(shù)預后評估預測價值，結(jié)果顯示，患者血清PCSK9 的cut-off 值為84.42 ng/mL，PCSK9 表達水平的AUC 及95%CI分別為0.839（95%CI：0.785～0.894,P＜0.001），提示治療前及手術(shù)后第二日血清PCSK9 對缺血性腦卒中患者頸動脈支架成形術(shù)預后評估均具有一定的預測價值。

圖1 ROC 曲線

2.5 多元Logistic 回歸模型分析血清PCSK9 與缺血性腦卒中的關(guān)系

治療前及手術(shù)后第二日血清PCSK9 自變量，以預后不良組為1，預后良好組為0，對兩組數(shù)據(jù)進行Logistic 回歸分析。結(jié)果如表4 所示，治療前及手術(shù)后第二日血清PCSK9 表達水平的升高均是缺血性腦卒中患者頸動脈支架成形術(shù)預后的獨立危險因素。

表4 多元Logistic 回歸模型分析血清PCSK9 與缺血性腦卒中的關(guān)系

3 討論

缺血性腦卒中患者治療后若其腦損體征及相關(guān)癥狀不減輕甚至加重，則其致死率會更高，研究顯示50%左右的缺血性腦卒中患者存在頸動脈狹窄，治療后發(fā)生缺血性腦卒中的概率仍然較高，治療效果不理想［8-9］。近年來頸動脈支架成形術(shù)逐漸應用在缺血性腦卒中及頸動脈狹窄中的治療中，治療效果較好，且并發(fā)癥發(fā)生率較低，安全性較高［10-11］。PCSK9 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，加工成熟后被釋放于血漿中［12-13］。膽固醇是誘發(fā)動脈粥樣硬化的主要因素，而PCSK9 與膽固醇代謝具有密切關(guān)系［14］。

本研究分別于治療前后測定了缺血性腦卒中患者血清中PCSK9 水平，結(jié)果顯示，治療后，患者血清中PCSK9 水平顯著降低。預后良好組有106 例，預后良好率為88.33%；預后不良組有14例，預后不良率為11.67%。提示頸動脈支架成形術(shù)治療缺血性腦卒中具有良好的效果，可以降低患者炎性反應及血清PCSK9 水平，對患者神經(jīng)功及預后具有顯著的改善作用。治療前及治療后，預后不良組患者血清PCSK9 水平均顯著高于預后良好組。膽固醇在血液循環(huán)的過程中逐漸堆積于血管內(nèi)皮，會損傷血管內(nèi)皮，誘發(fā)大量黏附因子的分泌，產(chǎn)生炎性反應及趨化和細胞黏附，形成泡沫細胞，最終致使血管破裂或形成斑塊，引起動脈粥樣硬化，阻礙血液循環(huán)，引起缺血性腦卒中［15］。PCSK9 可以通過結(jié)合LDL 受體促進LDL 受體的降解，抑制其釋放和返回細胞膜，降低LDL-C水解，使血清LDL-C 水平增加，而過高濃度的LDL-C 經(jīng)化學修飾后會形成氧化或乙酰化形式的LDL，致使膽固醇大量沉積，形成動脈粥樣硬化［16］。此外，高水平的LDL-C 會通過抑制前列環(huán)素的生成影響血管舒張，致使血小板在血脂斑塊上黏附，誘發(fā)合成纖維酶原抑制劑，使纖維酶原的溶解降低，加快血栓的形成，進而對局部的血液供應造影有一定的影響，是頸動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的高危因素［17］。頸動脈支架成形術(shù)治療缺血性腦卒中可以顯著降低患者頸動脈的狹窄程度，對神經(jīng)缺損癥狀具有較好的緩解作用，改善高膽固醇血癥，減輕炎性反應，降低血管內(nèi)皮損傷，使血液循環(huán)得以改善，減少斑塊破裂，進而減少血清中PCSK9 水平，改善預后［18］。

本研究中ROC 評估結(jié)果顯示術(shù)前患者血清PCSK9 的cut-off 值為90.34 ng/mL，PCSK9 表達水平的AUC 及95%CI 分別為0.859（95%CI：0.810～0.905,P＜0.001）；術(shù)后患者血清PCSK9 的cut-off 值為84.42 ng/mL，PCSK9 表達水平的AUC 及95%CI分別為0.839（95%CI：0.785～0.894,P＜0.001），提示血清PCSK9 對缺血性腦卒中患者頸動脈支架成形術(shù)預后評估具有一定的預測價值。研究顯示腦組織PCSK9 表達上調(diào)激活Bcl-2/Bax-caspase-3、增加BACE1 表達和Aβ 含量，進而誘導產(chǎn)生高脂血癥，增加海馬神經(jīng)元凋亡。此外，細胞凋亡會使晚期動脈粥樣硬化患者斑塊更易破裂，造成心腦血管疾病。動脈粥樣硬化的各個階段均有巨噬細胞的凋亡，其對斑塊穩(wěn)定性及進展有重要影響［19］。研究顯示動脈粥樣硬化斑塊中PCSK9 表達水平增加，其有可能會對巨噬細胞的凋亡具有一定的誘導作用，增加斑塊的不穩(wěn)定性，進而引發(fā)缺血性腦卒中［20］。

本文通過多元Logistic 回歸模型分析血清PCSK9 與缺血性腦卒中的關(guān)系，結(jié)果顯示治療前及手術(shù)后第二日血清PCSK9 表達水平的升高均是缺血性腦卒中患者頸動脈支架成形術(shù)預后的獨立危險因素。急性缺血性腦卒中時造成腦組織缺氧現(xiàn)象，持續(xù)時間過長造成神經(jīng)細胞大面積死亡而導致神經(jīng)組織損傷，使患者恢復困難而留下后神經(jīng)遺癥。PCSK9 作為神經(jīng)凋亡調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)化酶，既往細胞水平研究顯示在低氧狀態(tài)下，高水平PCSK9 通過低氧誘導因子-1α 途徑上調(diào)Caspace3/9蛋白表達，使線粒體凋亡途徑被激活，進而誘發(fā)神經(jīng)細胞凋亡［21］。這與本研究中觀察到手術(shù)前后PCSK9 高表達患者不良預后增加相符合。

綜上，缺血性腦卒中患者頸動脈支架成形術(shù)后預后不良組患者血清中PCSK9 水平顯著高于預后良好組，血清PCSK9 對缺血性腦卒中患者頸動脈支架成形術(shù)預后評估具有一定的預測價值。