全球抗菌藥物治療藥物監測文獻可視化分析*

岳小飛，李聰穎，杜廣清

（首都醫科大學附屬北京康復醫院康復藥學中心，北京 100144）

治療藥物監測（TDM）是指導臨床合理用藥并減少不良反應的重要工具，是抗菌藥物合理應用的重要組成部分［1-2］。抗菌藥物劑量不足可導致耐藥性、治療失敗或死亡，而劑量過高則會出現蓄積毒性而導致治療終止。因此，隨著個體化醫療理念的深入及多重耐藥菌的出現，為了實現療效獲益最大化，近年來除監測氨基苷類、萬古霉素等經典藥物外，TDM 在臨床抗感染治療中的應用也越來越廣泛［3-5］。在此，利用CiteSpace 軟件［6］對國際上近30 年發表的抗菌藥物TDM 相關文獻進行可視化分析，總結其研究脈絡、熱點和發展趨勢，以期為該領域的研究提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 數據來源

數據均來源于Web of Science（WOS）核心合集數據庫，根據醫學主題詞和自由詞制定檢索詞，檢索式為：“anti - bacterial agents”OR“anti - bacterial compounds”OR“anti - infective agents”OR“bacteriocidal”OR“antibiotic*”OR“antimicrobial*”OR“antibacterial*”AND“therapeutic drug monitoring”OR“TDM”OR“drug monitoring”OR“therapeutic monitoring”OR“therapeutic drug”OR“therapeutic drug management”OR“monitoring drug”OR“concentration monitoring”。文獻類型選擇“article”OR“review”，語言選擇英文，檢索時限為自建庫起至2022年12月31日。人工排除非相關性文獻后以純文本格式全文導出。

1.2 研究方法

將文獻信息導入CiteSpace 5.7. R5 軟件進行去重和可視化分析。根據文獻的最早發表時間，設置時間區間為1975 年至2022 年；節點類型包括作者、國家、機構、關鍵詞、被引文獻。根據不同節點調整時間切片長度、閾值、修剪方式等參數。對作者、機構、國家進行合作網絡分析；對被引文獻進行共被引分析；對關鍵詞進行共現、聚類和突現分析。

2 結果

2.1 研究現狀

2.1.1 年度發文量

初步檢索得到文獻1 623篇，經篩選最終納入1 387篇。其中2010 年之前發文量較小且增長緩慢，2011 年后發文量快速上升，2022 年年發文量達206 篇，充分說明該領域的受關注程度越來越高。詳見圖1。

圖1 年度發文量變化趨勢Fig.1 Change trend of annual quantity of publications

2.1.2 研究作者

該領域發文量排名前10的作者見表1，澳大利亞昆士蘭大學/皇家布里斯班婦女醫院的Jason A Roberts和Jeffrey Lipman 分居前兩位。作者合作網絡見圖2，可見，排名前10 的作者之間合作較分散，未形成網狀緊密的合作關系。但排名前2的作者合作密切，成果較多，他們來自同一機構，主要研究方向均為β-內酰胺類抗菌藥物在重癥患者中的應用。

表1 發文量排名前10的作者Tab.1 Top 10 authors with high quantity of publications

圖2 作者合作網絡圖Fig.2 Network of author cooperation

2.1.3 研究機構

該領域發文量排名前10的研究機構見表2（節點中心度> 0.1 時，說明該節點處于關鍵位置，中心度越大與其他節點的關系緊密度越高）。可見，該領域有突出貢獻的研究機構主要分布在澳大利亞及歐洲的各大高等學校和醫院，澳大利亞昆士蘭大學和皇家布里斯班婦女醫院累積發文量排名前2，這也與研究作者發文量結果相符。研究機構合作網絡見圖3，排名前10 的機構中，澳大利亞圣文森特醫院的中心度最高，其與多家機構有合作關系；澳大利亞昆士蘭大學和皇家布里斯班婦女醫院緊隨其后，二者既有深度合作又有對外交流，研究方向均主要集中在危重患者的藥物代謝動力學（簡稱藥動學）特征變化［7-8］及β - 內酰胺類抗菌藥物的蛋白結合率［9］及個體化給藥［10-11］等領域。比利時根特大學和根特大學醫院中心度均較低，但兩機構之間合作密切，其研究方向主要包括β-內酰胺類抗菌藥物分析方法的建立［12-13］等。

表2 發文量排名前10的研究機構Tab.2 Top 10 research institutions with high quantity of publications

圖3 研究機構合作網絡圖Fig.3 Network of research-institution cooperation

2.1.4 研究國家

該領域發文量排名前10的國家見表3，其中美國發文量占總發文量的18.82%，在該領域占據領先地位。中國發文量居全球第7，但中心度<0.1，說明與其他國家的學術合作較欠缺，未來需加強國際交流與合作。

表3 發文量排名前10的國家Tab.3 Top 10 countries with high quantity of publications

2.2 開展研究的知識基礎

共被引文獻通常具有近似的研究主題，分析其有助于探究某一領域的研究方向，高被引文獻、高中心度文獻構成了研究領域的知識基礎。該領域共被引頻次及中心度排名前5的文獻見表4，其中，被引頻次最高的文獻報道了1項包括8種β-內酰胺類抗菌藥物的前瞻性、多國家的藥動學時點患病率研究，發現約20%的危重癥患者未達到最保守的PK/ 藥物效應動力學（簡稱藥效學，PD）目標［游離血藥濃度（fT）> 最低抑菌濃度（MIC）的時間點給藥間隔的50%］，提出了“可能有必要采用更加個體化的抗菌藥物給藥方案改善危重癥患者預后”的觀點［14］。中心度最高的文獻，評價了2 個PK/PD 參數［藥- 時曲線下面積（AUC）/MIC、fT >MIC］與頭孢吡肟和頭孢他啶治療重癥感染結果的相關性［15］。由以上分析可知，抗菌藥物TDM 的基礎知識主要包括pharmacokinetics（PK，藥動學），pharmacodynamic（PD，藥效學），chromatography（色譜技術），bayesian method（貝葉斯方法），critical illness（危重癥），dose response relationship drug（藥物量效關系），vancomycin pharmacokinetics（萬古霉素藥動學）。

表4 共被引頻次及中心度排名前5的文獻Tab.4 Top five literature with high co-citation frequency and centrality

2.3 研究熱點與前沿（關鍵詞分析）

2.3.1 關鍵詞共現

關鍵詞是文章內容的高度概括和提煉，代表文章的中心主題，出現頻次高和中心度高的關鍵詞在一定程度上代表著該領域的研究熱點和方向［16］。該領域關鍵詞共現網絡見圖4。刪除檢索文獻時使用的限定詞后出現頻次排名前10的關鍵詞為pharmacokinetics（藥動學，482 次），vancomycin（萬古霉素，228 次），critically ill patien（t危重患者，222 次），pharmacodynamics（藥效學，216次），infection（感染，164次），meropenem（美羅培南，128 次），beta lactam antibiotics（β-內酰胺類抗菌藥物，124 次），therapy（治療，114 次），population pharmacokinetics（群體藥動學，107 次），intensive care uni（t重癥監護室，106次）。

圖4 關鍵詞共現網絡圖Fig.4 Network of keyword co - occurrence

2.3.2 關鍵詞聚類

關鍵詞聚類分析是將聯系緊密的關鍵詞進行聚類，能反映某一研究領域當前的研究主題。在關鍵詞共現網絡基礎上，采用對數似然比算法進行聚類分析，最終形成10 個聚類標簽（見圖5），該聚類分析中模塊值（Q）為0.7（>0.3），說明聚類結果合理，平均輪廓值（S）為0.9（>0.5），說明聚類內部同質性好，聚類結果可信。聚類圖譜中有多個聚類重疊，提示這些聚類間有相關性，即研究主題較集中。各聚類所含主要關鍵詞見表5，關鍵詞時間線圖見圖6。

表5 關鍵詞聚類及所包含主要關鍵詞Tab.5 Keyword clustering and involved main keywords

圖5 關鍵詞聚類圖Fig.5 Network of keyword clustering

圖6 關鍵詞時間線圖Fig.6 Timeline of keywords

結合高頻關鍵詞及聚類結果進一步歸納分析，大致可將抗菌藥物TDM 研究內容分為以下幾個方面：進行TDM 的重點藥物是氨基苷類、環丙沙星、β - 內酰胺類和萬古霉素（聚類0，1，4，5）；兒童和危重癥患者是監測的重要對象（聚類7，9）；主要采用高效液相色譜法對目標藥物進行檢測分析（聚類3）；臨床應用是通過研究抗菌藥物在特殊人群中的群體藥動學和藥效學特征（聚類8，2），制訂給藥方案，實現合理用藥，降低用藥風險（聚類6）。這10種聚類基本可概括抗菌藥物TDM的研究組成，同時也可看出當前該領域的研究熱點。

2.4 關鍵詞突現

關鍵詞突現是指短時間內大量出現某個關鍵詞的現象，通過關鍵詞突現分析可判斷領域的研究前沿和發展趨勢。按文獻關鍵詞突現度排序，取排名前18的關鍵詞，再按突現年份排序，結果見圖7。可知，突現關鍵詞在不斷變化，其中1987 年為teicoplanin（替考拉寧）、staphylococcus aureus（金黃色葡萄球菌）；1993 年為pseudomonas aeruginosa（綠膿假單胞菌）、creatinine clearance（肌酐清除率）、toxicity（毒性）、tobramycin（妥布霉素），關注點集中在對腎功能不全等特殊群體患者調整給藥方案以降低毒性；1999 年為cystic fibrosis（囊性纖維化）；2005年為intensive care（重癥監護）、hplc（高效液相色譜），高效液相色譜成為TDM 的熱點分析技術；2011 年為severe sepsis（膿毒癥）、population pharmacokinetics（群體藥動學）、linezolid（利奈唑胺）、therapeutic drug monitoring（治療藥物監測），研究的關注點是重癥患者的群體藥動學研究；2017 年至2022 年為piperacillin（哌拉西林）、quantification（定量）、meropenem（美羅培南）、acute kidney injury（急性腎損傷）、validation（驗證），關注點為開發測定包括哌拉西林在內的多種抗菌藥物的檢測方法及用藥安全。這些關鍵詞從出現持續至今，代表當前抗菌藥物TDM研究的熱點及前沿。

圖7 排名前18的突現關鍵詞Fig.7 Top 18 keywords with strong citation bursts

3 討論

本研究中借助文獻可視化分析軟件CiteSpace，以WOS核心合集數據庫中有關抗菌藥物TDM的文獻為研究對象，通過制作科學知識圖譜，可有效、直觀地反映該領域的作者、機構、國家、研究熱點及研究趨勢，從而便于進行相關分析。

從文獻數量上看，該領域的發文量自2011 年起呈逐年增長趨勢，研究熱度不斷上升，處于蓬勃發展階段。發文量排前2 的作者均來自澳大利亞，在該領域貢獻突出，且其所屬機構在研究機構排名中也居前2 位。然而國家累積發文量排名美國居首。這可能與此2人合作發文較多有關。我國發文量居全球前10（全球第7），反映我國對開展抗菌藥物TDM十分重視。

根據高頻關鍵詞并結合相應文獻進行分析發現，目前抗菌藥物TDM 的研究熱點和發展趨勢主要包括以下幾點。1）監測藥物不斷增加，監測內容不斷擴展。早期TDM 的重點是治療指數低、安全范圍窄的藥物，側重于防止藥物蓄積產生毒副反應，如氨基苷類、萬古霉素等經典藥物。隨著抗菌藥物上市新品種的減少及耐藥現象的增多［17］，一些傳統觀念認為相對安全的藥物也開始進行TDM，如β-內酰胺類抗菌藥物、利奈唑胺等。β-內酰胺類藥物臨床應用廣泛，但重癥患者常會伴器官衰竭、腎損傷等，且常需接受連續腎臟替代治療或體外膜肺氧合等體外治療，其PK 參數變化很大［18］。兒童及嬰幼兒則處于快速生長期，且其PK 特征與成人有顯著不同［19］，僅依靠藥品說明書中的PK/PD 參數難以預測對重癥患者或兒童及嬰幼兒的治療效果，因此對β-內酰胺類抗菌藥物進行TDM 極有必要。同時，對經典藥物的監測內容也進一步延伸到確保足夠的治療，以達到更佳療效和更低的不良反應發生率。2020 年，美國衛生系統藥師協會等聯合發布了萬古霉素TDM 共識指南，推薦使用AUC/MIC作為藥效評價指標［20］。2）檢測技術不斷推陳出新。常用的免疫分析法操作簡單，自動化程度高。但選擇性及通量低，每次僅能分析1種藥物。高效液相色譜法雖然前處理費時，但選擇性、準確度有所提高。近年來，液相色譜質譜串聯技術以液相色譜為分離手段、質譜為檢測系統，憑借其高特異性、高靈敏度、高通量、樣本用量少的優勢，已成為未來監測技術發展的重要方向［21］。此外，還有可實現即時檢測的生物傳感器分析法正在加緊研究中。3）分析樣本多樣化。TDM 分析樣本多，但其采集需要專業醫護人員進行靜脈穿刺，且采集好的血液需低溫保存，要求較高。可選樣本現已從常規的血液檢材擴展到唾液、尿液、汗液、干血斑、間隙液等替代基質。其中，唾液、尿液、汗液屬無創采集，避免了侵入性的靜脈取血；干血斑是簡化的血液樣本，使用少量指尖血滴于濾紙上晾干后制成干血斑樣本即可用于檢測，具有微創、取血量小，操作簡單等特點，利于特殊人群（如新生兒、老年人和重癥患者）及居家患者的樣本采集［19］。4）數據分析智能化。通過TDM 制訂給藥劑量和間隔時間時，需檢測谷濃度或峰濃度來估算PK 參數，再由此確定藥物目標濃度，調整給藥方案，如未達到治療窗或監測目標AUC，則需多次或不定期采血［22］，操作相對煩瑣。因此，TDM 越來越多地應用PPK 模型來達到最優的治療。其利用臨床TDM 零散數據，同時結合患者基本信息、實驗室檢查結果、病理等參數，并應用專用軟件構建模型，在此模型基礎上僅需患者的1 個或2 個血藥濃度檢測值，即可采用最大后驗貝葉斯（MAPB）估算法反饋獲得較完整的個體PK 參數，從而簡化取樣點，使個體化給藥方案更加簡便、合理、有效［23］。且雖然建立模型及MAPB 估算需要較多的數學建模、統計學等方面的知識，使用門檻較高，但目前已有多種TDM 相關軟件和網絡平臺可用于輔助臨床個體化給藥，如MwPharm，JPKD 等，便于臨床使用。

綜上所述，開展TDM 工作是促進抗菌藥物合理使用，提高治療效果，降低藥品不良反應發生率，減少耐藥性出現的重要途徑。本研究中通過CiteSpace 軟件對抗菌藥物TDM 研究文獻進行分析，結合文獻，得出國際上關于抗菌藥物TDM 的研究熱點和重點，希望能為該領域的進一步研究提供參考。但本研究仍有不足之處，如僅檢索了WOS 核心合集數據庫的英文文獻，可能忽略了使用其他語言的高質量文獻，研究結果不夠全面；同時，CiteSpace 軟件運行中閾值、時間分區等參數的設置具有主觀性，可能會造成一定的偏倚。上述不足有待后續研究進一步改進。