基于Markov 模型的納武利尤單抗治療晚期/復發性食管鱗狀細胞癌藥物經濟學研究*

黎 風，何 梅，李茂玉

（1. 川北醫學院附屬醫院，四川 南充 637000； 2. 四川省遂寧市中心醫院，四川 遂寧 629000）

食管癌的發病率和死亡率均較高，2018 年流行病學數據顯示，我國食管癌發病率和死亡率在惡性腫瘤中分別居第5 位和第4 位［1-2］。我國早期食管癌內鏡篩查率低，確診病例多為晚期，總體5 年生存率低于20%［3］。鱗狀細胞癌是食管癌的主要病理類型［4］，其晚期患者的治療選擇十分有限，一般以化學藥物治療（簡稱化療）為主。對于不能切除腫瘤病灶的晚期、復發性食管鱗狀細胞癌，氟嘧啶聯合鉑類的雙重化療作為一線化療方案有一定獲益。但目前多西他賽或紫杉醇用于既往接受過一線化療的晚期食管癌的有效性尚不明確，患者長期生存率低，且易導致血液、胃腸道和神經系統等的毒性，進一步降低患者的生存質量。ATTRACTION-3試驗［5］證實，納武利尤單抗可延長晚期食管癌患者的中位生存時間，降低死亡風險、改善生活質量。美國食品和藥物管理局（FDA）也已批準其用于先前接受氟嘧啶和鉑類化療后病情進展的不可切除、晚期、復發或轉移性食管鱗狀細胞癌的治療。但納武利尤單抗價格昂貴，給患者家庭及社會帶來了極大的經濟負擔，且其在我國治療晚期/復發性食管癌的經濟獲益尚不明晰。本研究旨在從我國醫療保障系統的角度比較納武利尤單抗用于晚期/復發性食管鱗狀細胞癌二線治療時與化療的成本- 效用，以為臨床提供合理用藥依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

基于ATTRACTION - 3 試驗數據，納入419 例年齡≥20 歲、預期壽命≥3 年，且既往接受過氟嘧啶和含鉑藥物聯合療法治療的、難治或不可耐受的晚期（不可切除）或復發性食管鱗狀細胞癌患者，按例數1∶1 隨機分為納武利尤單抗組和常規化療組。前者予納武利尤單抗240 mg，每2 周靜脈給藥1 次（以6 周為1 個治療周期）；后者予紫杉醇100 mg/ m2，每周靜脈給藥1 次，連續給藥6 周，休息1 周（以7 周為1 個治療周期），或多西他賽75 mg/m2，每3周靜脈給藥1次（以3周為1個治療周期），直到病情進展或不能耐受。

1.2 模型結構

采用TreeAge Pro 2018 軟件構建Markov 模型。該模型包含無進展生存（PFS）、進展生存（PS）和死亡3 個狀態，假設所有入組患者初始均處于PFS 狀態，詳見圖1。為便于療效評估和計算，將模型的循環周期設為1 個月，模擬總時長設為10 年。模型中的主要結果以總成本、質量調整生命年（QALY）和增量-成本效用比來衡量，并以3%的貼現率對成本和健康效用值同時進行貼現；以3 倍人均國內生產總值（GDP，采用國家統計局2021 年發布的80 976 元）為支付意愿閾值（WTP）［6］，即242 928元。

圖1 Markov模型結構Fig.1 Structure of Markov model

1.3 轉移概率

采用GetData Graph Digitizer 軟件提取Kaplan -Meier曲線中總生存（OS）期和PFS期的時間點和相應的生存概率，然后用R 軟件擬合常見參數生存模型（包括Weibull分布、指數分布、Log-Logistic 分布和Log-normal分布），結合赤池信息準則（AIC）和貝葉斯信息準則（BIC）檢驗模型的擬合優度［7］。結果發現Weibull分布的擬合優度最好，故以其擬合生存曲線，參數見表1（其中，95%CI為95%置信區間），曲線見圖2。用公式tp（tu）=1-exp［λ（t）γ-λ（t+1）γ］（其中，t為循環周期）計算各狀態間的轉移概率［8］，結果見表2。

表1 PFS曲線和OS曲線Weibull分布模擬參數Tab.1 Weibull parameters of the model simulated for progression -free - survival（PFS）and overall survival（OS）curves

表2 各狀態之間的轉移概率Tab.2 Transition probability among different states

圖2 擬合曲線A.OS B.PFSFig.2 Fitting curves

1.4 成本-效用值

從我國醫療保障的角度出發，僅計算直接醫療成本，包括藥品費用、主要不良反應（ADR）治療費用、PFS期患者的隨訪費用和支持治療費用。給藥劑量，假設患者的基線體質量為65 kg，體表面積為1.72 m2，以此計算［9］；從ATTRACTION - 3 試驗中獲取ADR（僅計算發生率≥1%且嚴重程度≥3 級的）發生率［10］；納武利尤單抗的價格采用其在我國上市的價格［分別為單支4 587元（40 mg）和9 250元（100 mg）］，多西他賽和紫杉醇的價格按照藥品的價格和市場占有率計算獲得，每1 mg 分別為4 822 元［11］和26.56 元［12］；晚期/復發性食管鱗狀細胞癌PFS 狀態、PS 狀態和死亡狀態的效用值分別為0.80，0.41，0。詳見表3。

表3 參數的基本情況、范圍和分布假設Tab.3 Basic information，range and distribution assumptions of parameters

1.5 敏感性分析

通過單因素和概率敏感性分析檢驗模型的穩定性。采用單因素敏感性分析［將參數在合理范圍內成本、效用值、發生率變化范圍為±20%，貼現率的變化范圍為0～8%［17］）的獨立變化］探討各參數對模型的潛在影響，結果用龍卷風圖呈現。采用概率敏感性分析評估模型參數（Beta 分布用于分析效用值和ADR 發生率，對數正態分布用于分析成本）的不確定性，結果用成本-效用可接受曲線呈現。

2 結果

成本- 效用分析結果見表4。可知，納武利尤單抗相比常規化療的增量成本- 效用比遠超預設WTP。單因素敏感性分析結果顯示，納武利尤單抗的價格是對結果增量成本- 效用比值影響最大的變量，詳見圖3。但各參數在規定的范圍內波動時，其增量成本- 效用比值始終大于WTP。概率敏感性分析結果顯示，當WTP為242 928 元和1 419 120 元時，納武利尤單抗具有成本-效用的概率分別為0.060，0.503。成本-效果可接受曲線詳見圖4。

表4 成本-效用分析結果Tab.4 Results of cost - effectiveness analysis

圖3 單因素敏感性分析龍卷風圖Fig.3 Tornado diagram of one - way sensitivity analysis

圖4 成本-效果可接受曲線Fig.4 Cost - effectiveness acceptability curves

3 討論

對于本研究中納入的食管鱗狀細胞癌患者，與常規化療方案相比，納武利尤單抗方案雖能獲得更多效益，但成本更高，增量成本-效用比值大于3倍WTP，從我國醫療保障角度來看，不具有成本-效用優勢。

單因素敏感性分析結果顯示，影響模型運行結果的主要因素是納武利尤單抗的價格，但在各參數規定的變化范圍內，增量成本-效用比值始終遠大于WTP，驗證了本研究模型的穩定性?？紤]到藥品集中帶量采購、國家醫保談判等相關藥品政策的實施，可使藥品價格降幅> 50%，可能使納武利尤單抗在降價后具有經濟學優勢。進一步分析發現，當納武利尤單抗的周期治療費用為21 850.74 元（即納武利尤單抗的價格降幅>41.2%）時，才可能具有成本-效用優勢，具備經濟性的概率為0.487。

概率敏感性分析顯示，基于本研究中預設的WTP，納武利尤單抗不具成本-效用；當WTP>1 419 120 元時，納武利尤單抗與化療相比更具成本效用。雖然我國經濟發展不平衡，各省（自治區、直轄市）的人均地區生產總值差異顯著，從甘肅省的4.09 萬元到北京市的18.39 萬元不等（2021 年數據）［8］。但即使以3 倍的北京市人均地區生產總值為WTP（55.17萬元），仍低于本研究中的增量成本- 效用比值?；诋斍拔覈幕緡榧氨狙芯恐屑{入的食管鱗狀細胞癌患者，納武利尤單抗對比常規化療不具有成本-效用優勢。

本研究存在一些局限性。第一，本研究是基于ATTRACTION-3 試驗數據建模的。雖然該試驗是全球首個針對食管癌且以亞洲人群為主進行設計的臨床試驗Ⅲ期，但就我國而言僅納入了臺灣地區患者。本研究中所建立的模型在很大程度上取決于該試驗的有效性和外推性，試驗中的任何偏差都將不可避免地影響研究結果。第二，一些成本數據和健康效用值均來源于已發表的文獻，文獻偏舊（但本研究對各成本和健康效用值均進行了貼現和敏感性分析，結果顯示模型穩定，未影響研究結果）。第三，本研究中患者的長期生存期通過對ATTRACTION - 3 試驗的臨床數據進行擬合外推得到，該期限可能被高估，當有確切的長期生存數據時，應對本研究的結果進行重新評估。

綜上所述，從我國醫療保障的角度來看，對于既往接受過氟嘧啶和含鉑藥物聯合療法治療的難治或不可耐受的不可切除性晚期或復發性食管鱗狀細胞癌患者，納武利尤單抗對比常規化療無成本-效用優勢，主要原因為其價格遠高于常規化療藥。納武利尤單抗在我國上市不久，隨著其專利的到期，仿制藥的問世及納入醫保報銷范疇等因素的影響，其價格將會降低，可能在未來具有成本-效用優勢。