山東省中成藥致泌尿系統不良反應/不良事件報告分析和風險信號挖掘*

杜世芳，王冠杰，曾建平

（1. 山東省濰坊市皮膚病防治所，山東 濰坊 261071； 2. 山東省濰坊市中醫院，山東 濰坊 261041；3. 山東省濰坊市市場監管發展服務中心，山東 濰坊 261041）

中成藥因療效佳、副作用較少而廣受歡迎，近年來隨著廣泛應用，關于其藥品不良反應（ADR）/藥品不良事件（ADE）的報道逐漸增多［1］。但其中部分ADR/ADE經常被忽視，尤其是泌尿系統的ADR/ADE［2-3］，因臨床癥狀不典型，不易被發現，可能會導致嚴重后果。在此，對山東省藥品不良反應監測中心數據庫中的中成藥致泌尿系統ADR/ADE報告進行統計與分析，并挖掘風險信號，為臨床合理使用相關藥物提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

提取山東省藥品不良反應監測中心數據庫2018年1 月至2021 年12 月收到的中成藥ADR/ ADE 報告，共57 103份。

1.2 數據清洗與處理

選取懷疑藥品國藥準字包含字母Z（即為中藥），依據世界衛生組織藥品不良反應術語集（WHOART）選取ADR 名稱中包含“小便”“尿”“肌酐”“腎”“膀胱”“排空障礙”“液體排出困難”“血尿素氮升高”“氮質血癥”“范可尼綜合征”的報告，并通過“報告表編碼”刪除重復項，剔除缺乏重要信息及非泌尿系統損傷的病例，共提取中成藥致泌尿系統損傷的ADR/ADE 報告143份（涉及患者143例）。分別按病例的性別與年齡分布、藥品種類、劑型、給藥途徑、用藥時間、ADR/ADE 累及系統及臨床表現、轉歸等進行數據統計與分析。

1.3 信號挖掘方法

采用比例報告比（PRR）法、報告比值比（ROR）法和綜合標準法（MHRA）［4］，依據經典四格表對相關ADR/ADE信號進行挖掘。相關內容見表1和表2。

表1 PRR，ROR和MHRA法的四格表Tab.1 Fourfold table of PRR，ROR and MHRA methods

表2 PRR，ROR和MHRA法的計算公式及閾值Tab.2 Calculation formulas and thresholds of PRR，ROR and MHRA methods

2 結果

2.1 數據統計

性別及年齡：143 例ADR/ ADE 患者中，男83 例（58.04%），女60例（41.96%）；年齡2～99歲，以45～89歲多見（115例，80.42%）。詳見表3。

表3 ADR/ADE涉及患者性別及年齡分布（n=143）Tab.3 Distribution of gender and age of patients involved in ADRs / ADEs（n = 143）

藥品種類、劑型、給藥途徑：143 份ADR/ADE 報告共涉及中成藥品種18類，以理血劑最多見；涉及具體藥物以注射用血塞通（凍干）、參麥注射液、仙靈骨葆膠囊、三金片、丹紅注射液多見。詳見表4。涉及藥品劑型以膠囊（35 例，24.48%），注射液（31 例，21.68%），片劑（29例，20.28%），顆粒劑（18例，12.59%），粉針劑（11例，7.69%）為主。給藥途徑以口服（96例，67.13%）為主，其次是靜脈滴注（42例，29.37%），其他（5例，3.50%）。

表4 ADR/ADE涉及中成藥種類及具體藥物分布Tab.4 Distribution of Chinese patent medicines types and specific drugs involved in ADRs / ADEs

ADR/ADE 發生時間及轉歸：143 例ADR/ADE 均發生于用藥后3 min 至20 d，其中用藥24 h 內（86 例，60.14%）較多。轉歸，88例痊愈、51例好轉，4例不詳。

ADR/ ADE 臨床表現：143 例ADR/ ADE 中，嚴重ADR/ ADE 25 例（17.48%），一般ADR/ ADE 118 例（82.52%）；其表現主要為尿頻（35 例）、血尿（20 例）、多尿（19 例）、尿色異常（17 例）、尿急（14 例）、排尿困難（13 例）、小便失禁（9 例）、尿痛（8 例）、尿潴留（4 例）、小便困難（3例）、腎區疼痛（3例）、排尿異常（3例）等；嚴重不良反應主要表現為小便失禁（9例）、血尿（7例）、腎功能異常（3例）、尿頻（2例）、小便困難（2例）、腰痛（2例）等。

2.2 風險信號挖掘

PRR 法、ROR 法均檢測出6 個風險信號，MHRA 法檢測出7個風險信號。詳見表5、表6。

表5 PRR法和ROR法風險信號挖掘結果Tab.5 Results of risk signal mining by PRR and ROR methods

表6 MHRA法風險信號挖掘結果Tab.6 Results of risk signal mining by MHRA method

3 討論

3.1 ADR/ADE 與性別、年齡

發生ADR/ADE 的患者中，男性明顯多于女性，提示性別差異與山東省患者中成藥致泌尿系統ADR/ADE（已上報的）的發生有一定關聯性，但與文獻報道中中藥ADR 與性別的相關性有差異［5-6］。各年齡段發生比例不同，以中老年患者高發，值得注意的是，隨著年齡的增長，男性的發生比例更高，是否與男性生理結構有關需進一步研究。中老年患者尤其是男性患者用藥時需進一步加強用藥監測，結合肝腎功能檢測結果適當調整用藥劑量，遵循個體化給藥原則，減少ADR/ADE的發生。

3.2 ADR/ADE 與藥品種類

ADR/ADE 懷疑藥物以理血劑、清熱劑、補益劑占比較高（合計占比超70%）。理血劑主要是活血劑，臨床主要用于治療心腦血管疾??；清熱劑有清熱瀉火、清營涼血、清熱解毒等功效，主要用于治療各種感染性與非感染性炎癥性疾?。?］。近年來，活血劑和補益劑的用藥人群擴大，因此ADR/ADE發生率較高。ADR/ADE發生例次較高的具體藥物包括注射用血塞通（凍干）［8］、丹紅注射液［9］、參麥注射液［10-11］，其他文獻報道中亦有提及。

3.3 ADR/ADE 發生時間與轉歸

ADR/ADE按發生時間分為速發型（用藥后1 h內）、遲發型（用藥后1 h至7 d）和晚發型（用藥后7 d及以后）［12］，143 例ADR/ADE 發生時間跨度較大，且3 種類型均存在，但用藥24 h內發生的比例超60%，與已有報道中的老年患者應用中成藥注射劑后發生ADR/ADE的時間有差異［13］。提示相應人群用藥后1 d內要特別注意監測泌尿系統ADR/ADE（但本研究納入患者整體預后較好）。

3.4 嚴重ADR/ADE

嚴重ADR/ADE 表現主要為小便失禁、血尿、腎功能異常等，未見急、慢性腎功能衰竭，間質性腎炎、腎功能衰竭等對器官功能產生永久損傷［14］。25例嚴重ADR/ADE報告中超半數為藥品說明書中尚未收載的ADR/ADE，需高度重視并持續研究。

3.5 風險信號挖掘

有研究認為，當數據庫中的病例報告數> 3 個時，不同信號挖掘方法無本質差異［15］。本次風險信號挖掘中設置3 種方法的基本條件之一均為病例報告數不少于3個，MHRA法挖掘出的風險信號僅比PRR法、ROR法各多1 個［注射用血塞通（凍干）- 尿頻］，與文獻［16］的報道基本一致。3 種方法均檢出的6 個風險信號中有3 個在相應藥品的藥品說明書中未提及，提示臨床使用上述中成藥時應密切關注。

3.6 本研究的不足

受限于作者權限，本研究僅基于山東省藥品不良反應監測中心數據庫中自發呈報的中成藥致泌尿系統損傷報告進行分析及風險信號挖掘，數據的規范性及全面性存在不足，且因數據量有限，發生ADR/ADE 的頻次也較低。但通過篩選出與泌尿系統損傷關聯性較強的中成藥品種，仍可為真實世界ADR/ ADE 風險信號的驗證提供參考。