孤獨癥譜系障礙新藥研發進展*

曾凡新，王柯厶

（1. 重慶城市管理職業學院智慧康養學院，重慶 401331； 2. 重慶醫藥高等專科學校藥學院，重慶 401331）

孤獨癥譜系障礙（ASD）又稱孤獨癥、自閉癥，是一類起病于發育早期，以社會交往障礙、語言交流障礙和重復刻板行為為核心癥狀的廣泛性神經發育障礙性疾病。伴攻擊性、強迫性、易怒、自傷、社交焦慮、腸胃功能障礙、睡眠障礙等多種共患癥狀。我國ASD 患病率為1%，全國有超過1 000 萬患者，其中14 歲以下患兒超200 萬，是導致兒童精神殘疾的重要疾病之一。該病為長期慢性，甚至持續終生的疾病。常嚴重損害患者的社會功能，進而對患者及其家庭造成沉重負擔。

ASD 的病因和發病機制尚不明晰，目前美國食品和藥物管理局（FDA）及歐洲藥品管理局（EMA）共批準了3 個ASD 的治療藥物上市，包括利培酮（2006 年）、阿立哌唑（2009 年）、褪黑素長效緩釋迷你片（PedPRM，2018 年）。前兩者（FDA 批準）主要針對ASD 的易怒癥狀，PedPRM（EMA 批準）主要用于改善ASD 患者睡眠障礙癥狀。但全球尚無同時針對ASD 3大核心癥狀的藥物問世。近年來，一些具有新型作用機制的ASD 治療藥物開始進入臨床試驗，并顯示出了較好的治療前景。基于此，本研究于2023 年11 月30 日，以“孤獨癥譜系障礙”“臨床試驗”“新藥”“autism spectrum disorder”“clinical trails”“new drugs”為關鍵詞，分別檢索藥智網及ClinicalTrails，對目前全球處于臨床研發階段的ASD 治療潛力新藥（指進入臨床試驗階段的新分子實體，新適應證用途或新復方制劑）進行匯總分析，總結如下。

1 治療核心癥狀新藥

1.1 L1-79 膠囊

L1 - 79（消旋甲基酪氨酸）膠囊是Yamo 制藥公司開發的一個針對ASD核心癥狀的新藥，仍處于臨床Ⅱ期試驗階段。該藥為酪氨酸羥化酶抑制劑，可通過抑制酪氨酸羥化酶活性阻止酪氨酸生成兒茶酚胺（包括多巴胺和去甲腎上腺素）；兒茶酚胺缺乏所致的神經功能障礙與孤獨癥相關癥狀關系密切［1-2］，因此，L1-79 具有治療ASD 的潛力。ROTHMAN 等［3］的研究報道，8 例ASD患者口服L1-79膠囊（每次90～400 mg，每天3次）治療8 周，其中7 例在試驗結束時的異常行為量表（ABC）和Conners 父母評分量表（CPRS）評分均顯著改善；在第8周時，其中6例的臨床總體評分（CGI）為5分，表明部分癥狀中等程度改善，且無明顯的副作用。6 例患者中4例的孤獨癥診斷觀察量表（ADOS）評分改善幅度≥31%（其中1例達47%）。共報道不良事件3件，癥狀均較輕微且無須任何處理。而在一項有39 例13～21 歲的男性ASD 患者參加的隨機、雙盲、安慰劑對照的28 dⅡ期臨床試驗中，與安慰劑組比較，試驗組患者的CGI評分顯著降低，社會反應量表第二版（SRS）評分明顯改善，社會動機測試評分、ADOS 評分顯著降低，文蘭適應行為量表- Ⅱ（VABS - Ⅱ）社會化標準評分顯著提高，且SRS 在線量表社會應答與干預測試評分顯著降低［4］。這表明L1-79 膠囊對于ASD 的核心癥狀有治療和改善作用。基于該藥的臨床數據，美國FDA于2018年5月授予該藥快通道審評地位。

此外，Tyme 技術公司也在開發消旋甲基酪氨酸（代號為SM - 88）用于胰腺癌、前列腺癌等惡性腫瘤的治療［5-6］，目前已進展到Ⅲ期臨床試驗階段。

1.2 STP-1 膠囊

STP - 1 膠囊為鈉- 鉀- 氯共轉運體（Na+、K+-2Cl co-transporter）特異性抑制劑，即布美他尼與磷酸二酯酶3/ 4 抑制劑異丁司特的固定劑量復方制劑，由瑞士Stalicla 公司基于其人工智能驅動的生物技術平臺DEPI開發，擬用于Ⅰ型ASD核心癥狀的治療，目前處于Ⅰ期臨床試驗階段。布美他尼是臨床常用利尿劑，主要通過抑制髓袢升支粗段氯化鈉的主動重吸收而發揮排鈉利尿作用。有研究表明，γ-氨基丁酸（GABA）信號轉導異常在ASD 發病過程中具有重要作用［7］。而布美他尼可通過恢復GABA在神經傳導過程中的功能，從而發揮改善和治療ASD 的作用［8］。近年來，國內外發表了眾多關于布美他尼用于治療ASD 的研究報道［9-10］。但2021 年法國Servier 公司與Neurochlore 公司合作開發的布美他尼用于治療ASD 核心癥狀的2 個Ⅲ期臨床試驗未達療效終點而提前終止開發［11］，表明布美他尼單用于ASD 的療效不理想。異丁司特作為一種磷酸二酯酶抑制劑，具有抗炎和腦保護作用，在臨床常用于哮喘和腦血管疾病的治療。而磷酸二酯酶與包括ASD 在內的神經發育性疾病的病理生理密切相關［12］。Stalicla 公司將異丁司特與布美他尼組成復方制劑，并申請了組合物專利［13］。2022 年3 月，Stalicla 公司公開了一項關于STP-1膠囊的Ⅰb期、雙盲、安慰劑對照臨床試驗結果，該試驗評價了ASD 亞組人群STP-1膠囊口服給藥2周的安全性，耐受性和藥物代謝動力學（簡稱藥動學）特征。結果顯示，STP-1膠囊不僅表現出良好的安全性和耐受性以及與劑量相關的靶點結合力，也顯示出對患者神經和行為功能相關臨床標志物改善的積極信號，包括處理速率和晶體認知綜合評分的改善［14］。Stalicla公司本擬于2023 年啟動STP-1 膠囊的Ⅱ期臨床試驗，但尚未啟動。

1.3 SB-121 口服溶液

SB - 121 口服溶液是Scioto 生物公司基于其活化細菌治療法（ABT）平臺開發的一種羅伊氏乳酸桿菌的口服制劑，由羅伊氏乳酸桿菌與交聯葡聚糖和麥芽糖組成。羅伊氏乳酸桿菌是胃腸道、泌尿道和母乳中常見的益生菌，口服可通過調節腸- 腦軸改善ASD 模型小鼠的社會交往缺陷［15］，該作用可能與其刺激傳入迷走神經，調節中腦腹側被蓋區催產素的信號轉導有關［16］。催產素是由下丘腦合成并經垂體前葉釋放入血的神經內分泌激素，可刺激乳汁分泌和子宮收縮。下丘腦的催產素神經元也同時投射到中樞神經系統負責社會交往行為調節的腦區。因此，增強催產素信號轉導被認為是治療ASD 核心癥狀的潛在靶標［17］。但外源性應用的催產素不能通過血腦屏障入腦，即使通過鼻內給藥也不能達到良好藥效［15］。基于此，外源性應用SB-121 通過調節腦內催產素的信號轉導，可能發揮改善ASD 核心癥狀的療效。在一項納入15 例15～45 歲ASD 患者的雙盲、安慰劑對照、為期28 d 的Ⅰb期交叉試驗結果表明，SB-121口服溶液具有良好的安全性和耐受性，無嚴重不良事件發生，所有受試者均未出現菌血癥感染和生命體征與心電圖明顯變化。SB-121口服溶液治療可顯著增加VABS-Ⅲ量表評分和眼球追蹤測量評分，并升高外周催產素水平［18］。Scioto 生物公司即將啟動SB -121口服溶液的Ⅱ期臨床試驗。

2 治療共患癥狀新藥

2.1 AB-2004 粉劑

腸道微生物在神經疾病、腦功能和神經發育調控中被認為可能發揮重要作用。許多研究表明，腸道微生物可通過“微生物-腦-腸”軸對大腦神經發育和生理行為產生重要影響。BERMUDEZ-MARTIN 等［19］報道，腸道菌群代謝物對甲酚可誘導模型小鼠的孤獨樣行為，且對甲酚對中樞神經有明顯毒性。進一步表明特定的腸道菌群及其代謝產物是引發孤獨癥行為學異常的關鍵因素之一。越來越多的證據表明，來源于腸道菌群的代謝產物（又稱神經活性微生物代謝產物）可跨越血腦屏障，直接調節控制情感，社交和認知功能的神經網絡。4 - 乙基苯磺酸（4EPS）是腸道微生物的代謝產物。4EPS 在ASD 和精神分裂癥模型小鼠體內含量顯著升高，且給予合成的4EPS 可誘導小鼠出現明顯的焦慮樣癥狀［20］。NEEDHAM 等［21］研究發現，在ASD患者的血漿和糞便中4EPS 水平顯著升高。隨后的研究證實，4EPS可透過血腦屏障進入模型小鼠腦內，改變特異性腦功能區的活化與連接狀態，并抑制少突膠質細胞的成熟和髓鞘形成［22］。

AB-2004（4-乙基苯磺酸）粉劑是Axial制藥公司開發的用于治療ASD 易怒癥狀的新藥，目前處于Ⅱ期臨床試驗階段。該藥是一種球形碳吸附劑，通過選擇性吸附某些腸道細菌的代謝產物，減少或阻止這些代謝產物進入血液循環系統和大腦。在一項臨床AB-2004粉劑用于青少年ASD 患者的Ⅰb/Ⅱa期臨床試驗中，與ASD 相關微生物代謝物的含量顯著降低，關鍵的行為障礙（包括易怒和焦慮癥狀）得到改善，同時該藥表現出良好的安全性和耐受性，無藥物相關嚴重不良事件發生［23］。AB - 2004 粉劑靶向作用于腸道，不會被吸收入血，從而減少了潛在全身性副作用。Axial制藥公司目前正在進行該藥的Ⅱb期臨床試驗，以評價其用于治療ASD 相關易怒癥狀的療效［24］。2023 年9 月，該公司宣布已完成此試驗156例患者入組，預計2024年第1季度獲得臨床試驗數據。

2.2 他司美瓊膠囊/口服混懸液

睡眠障礙是ASD 患兒的常見伴隨癥狀，發生率為50%～83%，是正常兒童的2～3 倍［25］。與正常兒童相比，ASD 患兒的睡眠時間短，效率低，夜間醒來次數多，嚴重影響患者及其家屬的生活質量。褪黑素是松果體分泌的一種神經內分泌激素，通過作用于2種特異性受體（褪黑素受體1和褪黑素受體2）發揮其促進神經系統發育，調節生物節律和睡眠的作用。有研究表明，褪黑素在ASD 患者中的分泌降低，外源性應用褪黑素可顯著改善ASD 患者的睡眠障礙［26-27］。EMA 于2018 年批準了全球首個治療ASD 睡眠障礙的褪黑素制劑——兒童褪黑素緩釋迷你片（PedPRM）上市，用于2～18 歲ASD 患者及Smith - Magenis 綜合征患者的失眠治療［28］。

他司美瓊（Tasimelteon）為褪黑素受體激動劑，是FDA 批準的首個（也是唯一一個）用于非24 h 睡眠-覺醒障礙的藥物［29］。基于褪黑素與ASD 睡眠障礙的相關性，Vanda 制藥公司于2022 年啟動了一項納入100 例2～65 歲ASD 患者的多中心、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗，研究他司美瓊（膠囊及口服液）用于治療ASD 睡眠障礙的療效與安全性。該試驗主要研究終點為治療期間的睡眠時間變化，次要終點為主觀睡眠-覺醒參數，主觀行為參數的改善及用藥后的安全性和耐受性評價。該試驗目前仍在進行中［30］。

3 同時治療核心癥狀和共患癥狀的新藥

3.1 CM-AT 粉劑

很多ASD 患者表現為蛋白消化功能障礙，其可影響體內必需氨基酸的吸收。而必需氨基酸在與神經功能相關的某些基因表達中起重要作用，也是體內一些關鍵神經遞質如5 - 羥色胺和多巴胺的前體物質［31］。CM - AT（Luminenz- AT）是Curemark 公司利用其專利Encaptase 技術平臺開發的一種胰酶濃縮粉末制劑，口服，每天3次，每次900 mg，可增強ASD患者對蛋白質的消化，促進必需氨基酸的吸收，從而改善ASD 的臨床癥狀。2009 年，Curemark 公司在182 例3～8 歲ASD 患兒中開展了CM-AT粉劑的首個Ⅲ期臨床試驗，觀察CM-AT粉劑對ASD 核心和非核心癥狀的療效與安全性［32］。2011年該試驗頂線數據顯示，CM-AT粉劑可顯著改善ASD 患者的核心和非核心癥狀［33］。FDA 據此給予了CM - AT 粉劑的快通道審評地位。2015 年Curemark 公司啟動CM-AT粉劑的第2個Ⅲ期臨床試驗研究CM-AT粉劑對190 例不同糞便糜蛋白酶水平ASD 患兒的療效［34］。2019年，該試驗結果再次證實CM-AT 粉劑相對于安慰劑可顯著改善患者的核心和非核心癥狀［35］。該藥是目前研發中針對ASD 核心癥狀治療進展最快的藥物，并且同時對非核心癥狀也有效，已處于注冊前申報階段。

3.2 ML-004 片

ML-004是MapLight Therapeutics 公司開發的一種選擇性小分子5-羥色胺受體激動劑，在多個動物模型中表現出可改善ASD 的社會交往障礙與易怒癥狀。2020 年11 月，該公司公布了ML-004 片的Ⅰ期臨床試驗中期數據，顯示該藥無安全性擔憂，不良事件輕微，所有受試者均可耐受。腦脊液藥動學分析顯示該藥有良好的腦組織暴露水平，在耐受劑量范圍內可達到有效的靶組織治療藥物濃度［36］。該公司目前正在美國、加拿大和澳大利亞同時開展推進一項擬納入150 例成年和青少年ASD 患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，以評價ML - 004 片治療ASD 患者的社會交往障礙及相關易怒癥狀的療效［37］。

3.3 大麻素系統相關藥物

大麻素（Cannabinoids）是大麻植株中特有的含烷基和單萜基團的次生代謝物，主要包括四氫大麻酚（THC）、大麻酚（CBN）、大麻二酚（CBD）等。內源性大麻素（Endocannabinoids）是一類由機體自身產生的、與植物性大麻素空間結構相近的生物小分子，目前已知的包括花生四烯酸乙醇胺（AEA）、2-花生酰基甘油（2-AG）、N-棕櫚酰乙醇胺（PEA）和油酰乙醇酰胺（OEA）。內源性大麻素與植物來源的大麻素有相似作用，通過與大麻素受體［包括1 型大麻素受體（CB1和2 型大麻素受體（CB2）］結合進而發揮鎮靜、鎮痛作用，以及抗炎、抗抑郁、抗腫瘤、神經保護等廣泛的藥理作用。內源性大麻素在體內主要通過單酰甘油酯酶（MAGL）或脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）進行水解，其中2-AG 由MAGL水解，AEA，PEA，OEA 均由FAAH 水解。有多項研究發現，ASD 患兒體內內源性大麻素系統功能降低［38-39］，并發現外源性應用大麻素或提升體內內源性大麻素水平均可改善ASD 模型小鼠的癥狀［40-41］。因此，近年來主要開發了大麻素制劑或干預內源性大麻素代謝的藥物，以治療ASD的核心癥狀及共患癥狀。

大麻二酚口服溶液：大麻二酚（Cannabidiol）是從大麻植物中提取出的一種非精神類大麻素成分，不產生致幻作用，可透過血腦屏障，并能抑制神經沖動，促進谷氨酸、GABA、多巴胺等神經遞質的傳遞［42］，具有抗驚厥、抗腫瘤、抗焦慮、抗炎、神經保護等多種藥理作用［43］。GW 制藥公司開發的大麻二酚口服溶液（Epidiolex）已被FDA 批準用于Lennox-Gastaut 綜合征（LGS）、Dravet 綜合征和結節性硬化癥（TSC）相關的癲癇。Jazz公司于2021 年啟動了一項擬入組160 例6～17 歲的兒童和青少年ASD 患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，給予患者大麻二酚口服溶液5 mg/kg（第1周）和10 mg/kg（剩余11 周），每天口服2 次，以ABC 量表、VABS-Ⅲ量表、CGI量表評分為主要終點指標，評價治療12 周對ASD 患者的療效與安全性。目前該試驗尚在進行中，預計將于2023年12月完成［44］。

JNJ - 42165279 片：其為美國強生公司的子公司Janssen 制藥公司研發的一款高效能可口服的FAAH 酶抑制劑，其可通過特異性共價抑制FAAH 酶，阻止內源性大麻素AEA，PEA，OEA 的降解，從而發揮改善ASD的核心癥狀與伴隨癥狀的作用。其對重組人FAAH酶和模型大鼠FAAH 酶的半數抑制濃度（IC50）值分別為70 nmol/L 和313 nmol/L，且為高選擇性抑制劑，給藥后在模型大鼠體內表現出良好的藥動學特征，并能顯著升高大鼠腦內的AEA，PEA，OEA 濃度［45］。Janssen 制藥公司在78 例13～35 歲的青少年和成人ASD 患者中進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅱ期臨床試驗，以孤獨癥行為調查表（ABI）中的核心區域評分、社會交往區域評分和重復/限制行為區域評分作為主要終點指標，評價了JNJ-42165279 片以25 mg 劑量每天給藥2 次治療12 周對ASD 患者的癥狀改善作用及其安全性［46］。目前該試驗仍處于Ⅱ期臨床試驗階段。

4 總結與展望

ASD 作為一種嚴重危害兒童和青少年身心健康的神經發育障礙性疾病，由于其發病機制未完全闡明，至今全球仍無對其核心癥狀有效的治療藥物上市。目前已有多個新藥在臨床試驗中顯示了對ASD核心癥狀和/或共患癥狀的治療潛力，但大多數藥物仍處于早期臨床概念驗證階段，仍待大樣本的臨床試驗Ⅲ期進行有效性和安全性驗證。CM-AT 粉劑作為一種獨特作用機制的新藥，在已完成的2 個Ⅲ期臨床試驗中顯示了對ASD 核心癥狀的治療作用，很有可能成為全球首個上市的治療ASD 核心癥狀的藥物，從而為ASD 患者帶來治療新選擇。