特瑞普利單抗致肝損傷伴甲狀腺功能減退的處理及監(jiān)護(hù)*

張冠英，黃立峰，徐銀麗，陶 霞，王志鵬，汪路遙，伊 佳△

（1. 蘇州科技城醫(yī)院，江蘇 蘇州 215153； 2. 中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，上海 200003；3. 中國(guó)人民解放軍第八二醫(yī)院，江蘇 淮安 223003）

鼻咽癌為常見(jiàn)頭頸部腫瘤，也是與EB 病毒感染相關(guān)且富含T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的惡性腫瘤，放射治療聯(lián)合化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）是其主要治療手段。有研究表明，鼻咽癌腫瘤細(xì)胞中程序性死亡配體-1（PD-L1）呈高表達(dá)（89%～95%），且目前免疫治療聯(lián)合化療已成為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線(xiàn)的治療方法［1-2］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑［2-4］（ICI）特瑞普利單抗為程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑，是抗PD-1的人源化重組IgG4抗體，能選擇性阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的相互作用，并促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞活化而發(fā)揮抗腫瘤作用。特瑞普利單抗用于既往接受過(guò)二線(xiàn)及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，Ⅱ期NCT02915432［3］和POLARIS-02［4］鼻咽癌相關(guān)臨床試驗(yàn)的客觀(guān)緩解率分別為30.8%和23.9%（2 項(xiàng)研究針對(duì)同一臨床試驗(yàn)，但選取患者的時(shí)間范圍和例數(shù)不同）。PD-1 抑制劑在提高抗腫瘤療效的同時(shí)也會(huì)伴發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAE），包括免疫相關(guān)性肝炎（2%～10%）和內(nèi)分泌不良反應(yīng)（17.7%）［5］。鑒于此，本研究中探討了臨床藥師在特瑞普利單抗同時(shí)致內(nèi)分泌不良反應(yīng)和肝損傷患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)中的作用。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，52 歲，身高175 cm，體質(zhì)量74 kg。2022 年3 月2 日因發(fā)生淡漠、乏力約1 個(gè)月及繼續(xù)抗腫瘤治療入院。2020 年3 月6 日診斷為“右鼻咽神經(jīng)內(nèi)分泌癌”。3 月11 日、4 月1 日行順鉑50 mg、靜脈滴注（ivgtt）、d1-d3、q 21 d（每21 d為1周期）方案化療2周期后疾病進(jìn)展。后于7月10日至11月2日行EP方案（依托泊苷150 mg、ivgtt、d1 - d3 + 順鉑40 mg、ivgtt、d1 - d3，q 21 d）化療6周期后疾病再次進(jìn)展。依據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南工作委員會(huì)《鼻咽癌診療指南2020》和文獻(xiàn)［3，6-8］，并考慮患者風(fēng)險(xiǎn)與獲益、經(jīng)濟(jì)條件等前提下，于次年6 月起予紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）400 mg、ivgtt+特瑞普利單抗240 mg、ivgtt，q 21 d，共4 個(gè)周期。治療后，因疾病評(píng)估為穩(wěn)定，9月24日起行特瑞普利單抗單藥維持治療（用量、用法不變）。患者既往有乙型肝炎（簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝）病史30余年，否認(rèn)肺結(jié)核、糖尿病等病史。

入院體格檢查示，體溫36.3 ℃，脈搏78次/分，呼吸頻率20次/分，血壓110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清楚，但神情淡漠、乏力、食欲不振。肝功能檢查（2022年3月3日）示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）110 U/L↑，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）117 U/ L↑，γ 谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（GGT）208 U/ L↑，葡萄糖6.2 mmol/ L↑，鈣2.00 mmol/L↓。其余檢查均無(wú)特殊。

入院診斷：鼻咽癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌［美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評(píng)分為1分］；乙型病毒性肝炎。

2 治療經(jīng)過(guò)

2.1 特瑞普利單抗導(dǎo)致甲狀腺功能減退的處理

患者入院為行第4周期特瑞普利單抗單藥治療，本次主訴乏力、厭食，交談反應(yīng)遲緩、表情淡漠。2022 年3 月5 日甲狀腺功能示，三碘甲狀腺原氨酸（T3）0.94 nmol/L，甲狀腺素（T4）30.46 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）2.33 pmol/ L，游離甲狀腺素（FT4）4.13 pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）29.81 mIU/L，血皮質(zhì)醇（Cor）465.40 nmol/L。影像學(xué)檢查未見(jiàn)明確占位性病變，考慮特瑞普利單抗導(dǎo)致的甲狀腺功能減退（簡(jiǎn)稱(chēng)甲減），藥師會(huì)診后建議予左甲狀腺素鈉50μg、每日1次（qd）口服對(duì)癥治療，醫(yī)師采納。3 月25 日復(fù)查甲狀腺功能無(wú)明顯改善（T30.91 nmol/L，T452.35 nmol/L，F(xiàn)T32.4 pmol/L，F(xiàn)T48.04 pmol/L，TSH 21.18 mIU/L），藥師建議左甲狀腺素鈉可加量至62.5 μg、qd，醫(yī)師出于對(duì)穩(wěn)妥性及患者依從性方面的考慮未采納。患者既往無(wú)甲狀腺功能異常史，全治療期間甲狀腺功能見(jiàn)表1。5 月10 日復(fù)測(cè)，患者甲腺功能指標(biāo)均恢復(fù)正常（T31.78 nmol/ L，TSH 2.69 mIU/L）。

表1 患者全治療期間甲狀腺功能指標(biāo)變化情況Tab.1 Changes in thyroid function indicators of the patient during the entire treatment

2.2 免疫相關(guān)性肝炎的治療

根據(jù)患者入院時(shí)肝功能檢查結(jié)果，結(jié)合患者乙肝既往史且訴已自行停用抗乙肝病毒（HBV）藥2 月余，立即予恩替卡韋0.5 mg、qd 口服抗HBV 治療，同時(shí)予水飛薊賓葡甲胺100 mg、每日3 次（tid）口服保肝治療。3月4日復(fù)查生化指標(biāo)示肝酶持續(xù)上升（ALT 517 U/L↑，AST 679 U/L↑，GGT 366 U/L↑），加用多烯磷脂酰膽堿注射液930 mg+5%葡萄糖注射液（GS）250 mL qd，復(fù)方甘草酸苷注射液80 mL+5%GS 250 mL qd，ivgtt 繼續(xù)保肝治療。3 月8 日，ALT 423 U/L↑，AST 285 U/L↑，較前稍有改善。醫(yī)師欲加入第4 種保肝藥（還原型谷胱甘肽），藥師建議維持現(xiàn)有保肝方案，醫(yī)師采納，繼續(xù)原方案治療并監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。3 月15 日，生化指標(biāo)示總膽紅素（TBiL）24.5μmol/L↑，ALT 462 U/L↑，AST 303 U/L↑，GGT 1 087 U/L↑；肝膽超聲和腹部CT 排除肝轉(zhuǎn)移和肝梗阻，不排除為特瑞普利單抗導(dǎo)致的免疫性肝炎，當(dāng)日加予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd靜脈注射。3 月18 日，肝功能指標(biāo)較前顯著改善（TBiL 22.8μmol/L↑，ALT 270 U/L↑，AST 70 U/L↑，GGT 871 U/L↑），且至3 月22 日恢復(fù)正常，予以出院。出院診斷在入院診斷基礎(chǔ)上增加甲減。

患者本次住院期間肝功能指標(biāo)變化見(jiàn)圖1（因TBiL水平相對(duì)穩(wěn)定，故未列出）。

圖1 患者本次住院期間肝功能指標(biāo)變化情況Fig.1 Changes in hepatic function indicators of the patient during hospitalization

3 討論

3.1 藥品不良反應(yīng)相關(guān)性分析

患者診斷為“右鼻咽神經(jīng)內(nèi)分泌癌”。于2021年6月起行特瑞普利單抗免疫治療共7周期。2022年3月2日，肝功能指標(biāo)升高，甲狀腺功能指標(biāo)降低，結(jié)合既往史、用藥史、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，經(jīng)會(huì)診基本排除腫瘤肝轉(zhuǎn)移等疾病誘因，采用諾氏評(píng)估量表評(píng)價(jià)，該甲狀腺功能減退和肝損傷“很可能”為特瑞普利單抗所致不良反應(yīng)（諾氏量表評(píng)分為6分）。依據(jù)常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）對(duì)ICI 引起的不良反應(yīng)急癥分級(jí)，患者有甲狀腺功能減退癥狀，需甲狀腺激素替代治療為G2（中度）等級(jí)；ALT 曾達(dá)517 U / L，為5～20 倍正常值上限（ULN），膽紅素正常，肝損傷為G3（重度毒性）等級(jí)。

3.2 免疫治療相關(guān)毒性管理

3.2.1 特瑞普利所致甲減［9-10］

ICI通過(guò)阻斷免疫抑制分子重新激活效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。但調(diào)控免疫應(yīng)答殺傷腫瘤的同時(shí)，過(guò)度活化的免疫細(xì)胞也可能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生自身免疫損傷，即irAEs。在ICI 所致不良反應(yīng)中以甲減最常見(jiàn)。其中PD-1抑制劑單藥治療時(shí)發(fā)生率更高，治療包括根據(jù)激素缺乏情況給予左甲狀腺素鈉替代治療，其不影響PD-1抑制劑的使用。文獻(xiàn)報(bào)道ICI 所致甲狀腺功能異常的發(fā)生率及甲狀腺損傷等級(jí)與既往化療史、接受全身治療級(jí)別（治療線(xiàn)數(shù)）有關(guān)［11-13］。在既往接受過(guò)化療和二線(xiàn)及以上治療的患者中，PD-1單抗治療后的甲狀腺相關(guān)不良事件發(fā)生率升高，且不良事件等級(jí)更高。尚無(wú)甲狀腺相關(guān)不良事件與PD-1 單抗的臨床獲益有明確相關(guān)性的報(bào)道，但與其他內(nèi)分泌疾病同時(shí)發(fā)生與更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。ICI相關(guān)甲狀腺損傷的發(fā)病率很高，病程變化很快，應(yīng)監(jiān)測(cè)接受免疫治療患者的甲狀腺功能，以檢測(cè)甲狀腺損傷并進(jìn)行早期干預(yù)。本例患者3 月5 日的TSH>10 mIU/L，結(jié)合癥狀可診斷為免疫相關(guān)性甲減。依據(jù)相關(guān)共識(shí)［10］推薦，左甲狀腺素鈉劑量為1～1.6μg/（kg·d），初始劑量50μg，給藥劑量合理。但由于3月25日復(fù)查甲狀腺功能未明顯改善，故藥師依據(jù)甲狀腺診治指南［13］建議增加左甲狀腺素鈉至62.5μg 以治療甲減（醫(yī)師未采納）。

3.2.2 特瑞普利誘導(dǎo)的免疫性肝炎

患者主訴乙肝病史30余年且停用抗HBV 藥物2月余，但未檢測(cè)到HBV 病毒載量增加。醫(yī)囑給予恩替卡韋抗HBV，同時(shí)予水飛薊賓葡甲胺、多烯磷脂酰膽堿及復(fù)方甘草酸苷保肝治療2 周后，肝功能未顯著改善，ALT和AST 最高值分別達(dá)517 U/ L 和679 U / L。臨床藥師結(jié)合其病史、治療史及諾氏評(píng)估量表評(píng)分，判定肝損傷與特瑞普利單抗關(guān)聯(lián)性為“很可能”，建議在原保肝方案基礎(chǔ)上給予甲潑尼龍琥珀酸鈉，用藥后轉(zhuǎn)氨酶水平大幅下降，免疫性肝炎癥狀顯著改善。

臨床藥師查閱資料，CheckMate 040 研究中HBV 感染組的安全性與其他組無(wú)差異［14］。李淑孌等［15］的研究也表明，伴HBV 感染及肝轉(zhuǎn)移的患者肝不良事件發(fā)生率相對(duì)較高但并不顯著，即HBV 感染并非免疫性肝炎不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。多部指南［5，15］均指出宜用糖皮質(zhì)激素治療免疫介導(dǎo)的藥物性肝損傷。因此藥師建議，停用水飛薊賓葡甲胺、多烯磷脂酰膽堿及復(fù)方甘草酸苷保肝藥，僅使用甲潑尼龍治療免疫性肝炎，同時(shí)復(fù)用恩替卡韋預(yù)防HBV 再激活［16-18］。由于患者用藥依從性差，藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，告知患者左甲狀腺素鈉與恩替卡韋須空腹（餐前或餐后至少2 h）服用，且兩者之間無(wú)相互作用，建議患者晨起口服，且需長(zhǎng)期使用而不應(yīng)擅自停藥。

ICI肝毒性表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶急劇升高伴（或不伴）膽紅素升高的特征，接受PD - 1/ PD - L1 抑制劑治療的患者，其ICI 所致免疫介導(dǎo)性肝損傷潛伏期較長(zhǎng)，多發(fā)生于首次用藥后2～49 周（平均14 周）［19］。患者治療2 周內(nèi)AST 升至7 倍ULN，ALT 升至10 倍ULN，不伴T(mén)BiL 升高，且在使用特瑞普利單抗治療約32周后出現(xiàn)肝損傷，符合免疫介導(dǎo)性肝損傷臨床特點(diǎn)。

ICI引起免疫介導(dǎo)的肝炎機(jī)制尚未明晰［20-21］，可能為PD - 1 / PD - L1 信號(hào)通路的阻斷激活了免疫相關(guān)T 細(xì)胞，使肝臟易受細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞的損傷。患者為G3（重度毒性）級(jí)肝損傷，依ICI 應(yīng)用指南應(yīng)停用藥物。藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，由于ICI 治療的最佳持續(xù)時(shí)間并不確定，所以在相關(guān)不良反應(yīng)緩解后何時(shí)重啟免疫治療尚無(wú)統(tǒng)一建議。而ICI 誘導(dǎo)的肝毒性多可自發(fā)緩解或?qū)γ庖咭种苿┯蟹磻?yīng)，再用ICI 后相關(guān)不良反應(yīng)復(fù)發(fā)率較低［18，22-23］。2022 年5 月8 日，患者再次入院行特瑞普利240 mg 單藥維持治療，治療期間未發(fā)生肝功能不全情況，表明關(guān)于ICI 不良反應(yīng)的持續(xù)和轉(zhuǎn)歸等問(wèn)題，需要臨床更多的探索和驗(yàn)證。

3.3 臨床藥師作用的發(fā)揮

自2011年全球首個(gè)ICI上市以來(lái)，免疫治療因可顯著改善許多腫瘤的預(yù)后，為晚期/復(fù)發(fā)性惡性腫瘤治療帶來(lái)收益，臨床應(yīng)用愈加廣泛。但與此同時(shí)也伴隨著一系列irAEs 的產(chǎn)生，可涉及全身多個(gè)器官/系統(tǒng)。ICI 的不良反應(yīng)多見(jiàn)于內(nèi)分泌系統(tǒng)，而其誘導(dǎo)的肝損傷發(fā)生率低，對(duì)于ICI 同時(shí)導(dǎo)致甲減和肝損傷相關(guān)不良反應(yīng)尚未見(jiàn)報(bào)道［24-25］。本研究中探討了臨床藥師在特瑞普利單抗治療鼻咽癌過(guò)程中同時(shí)致甲減和肝損傷患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)作用，臨床藥師在PD-1抑制劑致甲減不良反應(yīng)治療時(shí)的藥物調(diào)整、肝損傷治療方案優(yōu)化、患者用藥教育等方面，從藥學(xué)角度提出用藥調(diào)整建議并部分被臨床醫(yī)師采納繼而起效。可見(jiàn)，臨床藥師利用自身專(zhuān)業(yè)知識(shí)和多學(xué)科融合優(yōu)勢(shì)，在新型抗腫瘤藥同時(shí)導(dǎo)致多個(gè)靶器官中重度不良反應(yīng)時(shí)發(fā)揮了積極作用，對(duì)患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)的同時(shí)，提高了患者的用藥依從性，增加了臨床獲益，可為長(zhǎng)期使用ICI患者的診療提供參考。