顱腦損傷對醫院獲得性肺炎患者利奈唑胺血藥谷濃度的影響*

翟美娟，唐 蓮，徐金慧，吳建東，鄧 朋，周 琴，馮宗太，2，馬 冕，趙宏明△

（1. 南京醫科大學附屬蘇州醫院·蘇州市立醫院，江蘇 蘇州 215002； 2. 南京醫科大學姑蘇學院，江蘇 蘇州 215002）

顱腦損傷可引起嚴重的顱內出血和神經損傷［1］，醫院獲得性肺炎（HAP）是顱腦損傷患者氣管切開后常見的嚴重并發癥。隨著抗菌藥物的廣泛應用，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在顱腦損傷后并HAP患者中的檢出率有增高趨勢［2］。利奈唑胺（LZD）對多種耐藥革蘭陽性菌有抗菌作用，是指南推薦治療MRSA肺炎的一線用藥［3-4］。LZD 進入體內后，35%以原形經腎臟排泄，血藥谷濃度（Cmin）目標范圍為2.0～7.0 mg/L［5-7］，危重癥成年患者的抗感染治療藥物監測（TDM）指導意見書中指出，LZD相關性血小板減少癥（LIT）發生于Cmin超過7 mg/L時［6］。但有報道顯示，不同人群患者血藥濃度個體差異大，并與LIT 的發生風險相關［8-10］。顱腦損傷HAP 患者的病理生理特點可能對LZD血藥濃度產生影響。尿崩癥是常見的顱腦損傷并發癥［11-14］，腦外傷后即刻尿崩癥的發生率為21.6%。尿崩癥患者多尿尤其是甘露醇脫水劑的使用可導致體內LZD隨大量的尿液丟失，影響LZD最終濃度。諸多因素均可導致患者按LZD標準劑量［600 mg，每12 h 1 次（q12 h）使用后藥物代謝動力學（簡稱藥動學）較大的個體差異，故需對患者進行治療藥物監測（TDM），以達到安全、有效的治療濃度。本研究中通過病例對照研究，回顧性分析了顱腦損傷并HAP患者LZD初始Cmin分布、達標情況，以及LIT 的發生情況，以期為臨床合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標準：年齡≥18 歲；根據體格檢查、血常規檢查、痰培養、肺部CT 等結果確診為HAP［15］；使用利奈唑胺葡萄糖注射液（Fresenius Kabi Norge AS，國藥準字HJ20160301，規格為每袋300 mL∶利奈唑胺0.6 g與葡萄糖15.0 g；江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20150223，規格為每支100 mL∶利奈唑胺200 mg 與葡萄糖4.57 g）或利奈唑胺片（規格為每片600 mg），用量根據患者自身情況確定及調整；已測定LZD穩態Cmin。

排除標準：LZD 療程≤3 d；血小板計數（PLT）基線值≤75× 109/L；病歷資料或實驗室檢查數據不完整；存在彌散性血管內凝血、多器官功能衰竭，正在接受透析或患有可能影響PLT的疾病。

病例選擇與分組：采用回顧性病例對照研究方法，收集南京醫科大學附屬蘇州醫院神經外科、呼吸科和康復醫學科2019 年10 月至2021 年9 月診斷為HAP 并接受LZD 治療的患者65 例。根據是否確診為顱腦損傷［入院時格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分為5～8 分，并經頭顱CT 和磁共振成像等影像學檢查確診］分為顱腦損傷組（21 例，其中高血壓腦出血16 例，腦外傷3 例，腦腫瘤術后2例）和非顱腦損傷組（44例）。

1.2 資料收集

通過醫院信息系統，收集納入患者的性別、年齡、體質量、身高、感染部位、病原學依據、療程、用藥劑量、合用其他抗菌藥物、療效、血常規、肝腎功能檢查結果、Cmin、相關不良反應及治療結局（入組28 d 后的生存率）等，雙人錄入與核對，并采用Cockcroft-Gault 公式計算肌酐清除率（CCr）。

1.3 利奈唑胺Cmin 測定

試驗條件：1）色譜條件。色譜柱為ACQUITY UPLC BEH C18柱（50 mm×2.1 mm，1.7μm）；流動相為0.1%甲酸水溶液（A）- 0.1%甲酸甲醇溶液（B），梯度洗脫（0～0.5 min 時5%B，0.5～3.0 min 時5%B →40%B，3.0～3.1 min 時40%B → 98%B，3.1～3.5 min 時98%B，3.5～3.6 min 時98%B →5%B，3.6～4.0 min 時5%B）；流速為0.4 mL/ min，進樣量為5 μL，柱溫為40 ℃。2）質譜條件。采用SCIEX Triple Quad 4500MD 型質譜儀，電噴霧離子源，正離子模式，多反應監測（MRM）模式。LZD 和左氧氟沙星（內標）的檢測離子對分別為m/z338.6 →296.2 和m/z362.2 →261.1。LZD 的錐孔電壓和碰撞能量分別設為60 V 和30 eV，左氧氟沙星分別為65 V 和35 eV。LZD 的定量下限為0.1 mg/L。

方法學考察：按相關要求進行方法學考察，結果精密度、穩定性、重復性試驗結果的RSD均小于2.0%，表明儀器精密度良好，供試品溶液在室溫放置12 h 內基本穩定，方法重復性良好。

穩態Cmin目標設定：兩組患者均予LZD 4 劑后血藥濃度達穩態，在下一劑給藥前30 min 內，抽取全血樣本1 mL，置黃色真空采血管（含促凝劑和分離膠）中，2 h內3 000 r/ min 離心10 min，取上清液0.5 mL，按上述試驗條件進樣測定，結果檢測限為0.1 ～100 mg/L，日內和日間精密度的RSD分別小于2.91%和2.44%。穩態Cmin目標的設定范圍為2.0 ～7.0 mg/L。

1.4 療效判定與安全性評價

療效判定［16］：1）臨床療效。治愈，治療后訪視時所有入選時的癥狀、體征均已消失或完全恢復正常，且影像學和實驗室檢查等非微生物生物學指標均已恢復正常；無效，前述癥狀、體征持續、不完全消失或惡化。2）細菌學療效。清除，治療后來自原感染部位的標本未培養出原感染的致病菌；假定清除，在某些疾病，癥狀體征的消失使得可培養的材料無法獲取（如，痰液、皮膚膿液或分泌物），或獲取標本的方法對于康復的患者而言侵襲性過強；假定未清除，患者被判定為臨床無效，且其培養未進行或不可能進行；未清除，治療后來自原感染部位的標本培養中仍培養出原感染的致病菌。

安全性：將藥品不良反應（ADR）/不良事件與LZD的使用進行關聯性評價，分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價和無法評價6 級，前3 項合計為ADR。將連續2 次測定PLT<100×109/L，且PLT 降幅高于基礎值的30%定義為LIT［17］；參考世界衛生組織（WHO）化學藥物治療毒副作用分級標準，嚴重LIT 為Ⅲ- Ⅳ級ADR，且PLT<5×109/L。

1.5 統計學處理

采用SPSS 23.0和Graghpad Prism 8.0軟件分析。計量資料符合正態分布的以表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；非正態分布的以M（P25，P75）表示，組間比較行獨立樣本秩和檢驗。計數資料采用頻數、百分數描述，組間比較行χ2檢驗或Fisher精確概率法。采用Spearman 線性回歸分析預測2 個連續變量的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。詳見表1。兩組患者的病原學檢查標本均以血液和痰為主（見表2），病原菌和最低抑菌濃度（MIC）分布無顯著差異（P>0.05）。顱腦損傷組和非顱腦損傷組各有1 例患者檢出3 株革蘭陽性菌。臨床療效及安全性評價結果見表3。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

表2 兩組患者病原學檢出分布Tab.2 Results of etiological detection in the two groups

表3 兩組臨床療效及安全性評價Tab.3 Evaluation of clinical efficacy and safety in the two groups

2.2 Cmin

顱腦損傷組和非顱腦損傷組患者LZD的初始Cmin分別為1.98（1.07，5.53）mg/L和9.45（6.37，17.91）mg/L，組間比較，差異有統計學意義（P<0.01），詳見圖1。兩組患者LZDCmin<2 mg/L和>7 mg/L占比的差異均有統計學意義（52.38% 比2.27%，P< 0.01；19.05% 比68.18%，P<0.01），詳見圖2。

圖1 兩組患者初始利奈唑胺血藥谷濃度分布Note：*** refers to P < 0.01（for Fig.1 - 2）.Fig.1 Distribution of initial linezolid Cmin in the two groups

圖2 兩組患者利奈唑胺初始血藥谷濃度分布占比Fig.2 Percentage of initial linezolid Cmin in the two groups

顱腦損傷組和非顱腦損傷組患者CCr分別為60.80（31.07，111.26）mL/（min·1.73 m2）和52.51（31.79，110.18）mL/（min·1.73 m2），組間比較，差異無統計學意義（P=0.674）。顱腦損傷組中，8 例使用甘露醇脫水以減輕腦水腫癥狀；4 例并發尿崩癥且使用醋酸去氨加壓素片治療。兩組患者測Cmin前24 h的液體負平衡量分別為786.00（64.25，1456.00）mL和-475.50（-1240.00，187.25）mL，組間比較，差異有統計學意義（P<0.01）。

顱腦損傷組患者給藥方案，18 例為0.6 g，2 例為0.4 g，1 例為0.3 g，均為q12 h；其中4 例（19.05%）初始Cmin超標，3例給予了減量，1例維持原劑量且復測達標，另外11例初始Cmin不達標的患者中，5例因Cmin低而增加劑量或頻次，6例維持原劑量方案且復測Cmin>2 mg/L；6 例Cmin達標者維持原劑量方案。非顱腦損傷組用藥方案，38例為0.6 g，5例為0.4 g，1例為0.3 g，均為q12 h；其中10 例（22.73%）因初始Cmin超標減量，1 例因Cmin低而增加劑量。

2.3 Cmin 與CCr 的相關性

兩組患者LZDCmin與用藥前的CCr 線性回歸分析結果見圖3。顱腦損傷組無明顯相關性（r= - 0.358，P=0.111），非顱腦損傷組呈顯著負相關（r= -0.313，P=0.046）。

圖3 利奈唑胺初始谷濃度與用藥前肌酐清除率線性回歸分析A.Craniocerebral injury group B.Non - craniocerebral injury groupFig.3 Linear regression analysis between initial linezolid Cmin and CCr before medication

3 討論

LZD 的藥動學研究表明，30%～40%的LZD 經尿液排出，因此腎功能是導致LZDCmin差異的重要原因［18］。本研究結果表明，顱腦損傷組患者LZD 的Cmin明顯低于非顱腦損傷組，分析原因可能為：1）顱腦損傷患者易產生腦水腫癥狀，有部分患者使用甘露醇脫水治療，患者尿量明顯增多，多數為負平衡狀態，導致LZD 排泄量增加；2）尿崩癥是以排泄異常大量稀釋尿為特征的綜合征，亦是顱腦損傷后的常見并發癥。成人創傷性顱腦損傷后急性期，中樞性尿崩癥的發病率因診斷標準、檢查時間和顱腦損傷的嚴重程度而異，報告發病率為3%～26%［13-14］。本研究中，兩組患者測LZDCmin前24 h 液體負平衡量顱腦損傷組高于非顱腦損傷組，顱腦損傷組患者排出的LZD 量也增加，從而導致顱腦損傷組LZD的Cmin明顯低于非顱腦損傷組。顱腦損傷組有部分患者增加了給藥劑量或頻次，也有些患者維持原劑量方案并復測Cmin達標，可能是多次給藥后達到了更高的穩態水平，總體臨床療效尚可。

有研究顯示，與LZD 治療相關的LIT 發病率為7.5%～64.7%［19］，遠高于早期臨床研究中報告的2.4%。LIT 的暴露- 反應關系研究表明，LZD 的Cmin高于7 mg/ L 或24 h 內穩態血藥濃度- 時間曲線下面積（AUC24）/MIC超過300 時，LIT 發生風險增加［6，18-20］。KAZUAKI 等［19］通過群體藥動學分析得出，LZD 的Cmin是血小板減少的重要預測因子，并通過Logit 回歸模型預測LZD以50%的概率引起LIT的Cmin為8.2 mg/L。本研究中也發現，顱腦損傷組LIT 發生率顯著低于非顱腦損傷組，可能原因是顱腦損傷患者LZD的Cmin較低。

近年來有文獻報道，腎功能損傷患者LZD 的Cmin明顯高于無腎功能損害患者［21］。YASUHIRO 等［22］研究發現，腎功能不全患者服用LZD可能會達到較高的血藥濃度和AUC，從而導致嚴重血小板減少和貧血。本研究中觀察到非顱腦損傷組患者LZD的Cmin與用藥前CCr呈明顯負相關，該結果與前述文獻報道相似。但顱腦損傷組患者LZD 初始Cmin與CCr 無明顯相關性。可能與顱腦損傷組樣本量較小有關，有待擴大樣本量進行更詳細的研究。也有研究顯示，除腎功能外，還有較多其他疾病因素影響LZD的清除率，從而導致個體間Cmin差異較大［23］。

本研究具有回顧性設計固有的局限性，僅研究了PLT 與LZD 的Cmin和CCr 間的關系，未收集可降低PLT的混雜因素數據，如嚴重并發癥、疾病嚴重程度評分、凝血功能指標等。因此，不能排除PLT 受LZD 的Cmin和CCr 以外因素影響的可能性。此外，本研究納入患者較少，未來將以更大的樣本量進一步驗證。

綜上所述，顱腦損傷患者LZD 的Cmin及LIT 發生率低于非顱腦損傷患者。因此，接受LZD 治療的顱腦損傷患者應關注LZD 的Cmin和腎功能情況，并通過TDM 調整給藥劑量，在確保療效的同時減少LIT的發生。