基于腎小管病變探討糖尿病腎病的中醫(yī)藥防治＊

李 娜，雷根平，王 婷，董 盛

（1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 咸陽(yáng) 712046；2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 咸陽(yáng) 712000）

糖尿病腎病（DKD）是由糖尿病（DM）所致的慢性腎臟病。近年來隨著DM 患病率不斷提升，DKD 的患病率也逐年提升。據(jù)報(bào)道，我國(guó)2型糖尿病（T2DM）患者DKD 的發(fā)病率為21.8%[1]，國(guó)外DM 合并DKD 的發(fā)病率為20%-40%[2-3]。此外，DKD 是導(dǎo)致終末期腎臟病（ESRD）的首要病因，據(jù)近20 年我國(guó)的透析統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明[4]，DKD 占ESRD 比例逐年攀升。因此，迫切需要對(duì)DKD進(jìn)行早期預(yù)防與有效治療。

DKD 的病變可累及全腎，包括腎小球、腎小管、腎間質(zhì)及腎血管等組織，既往研究多傾向于腎小球的損傷，但研究發(fā)現(xiàn)[5]，糖尿病腎病并不僅僅是腎小球疾病，而是腎小球、小管、間質(zhì)和腎血管成分之間復(fù)雜的相互作用的結(jié)果，其中腎小管細(xì)胞可能是各種病理、生理作用的主要靶點(diǎn)，也是預(yù)測(cè)腎功能不全的重要因素。越來越多的研究證實(shí)，DKD 腎小管損傷早于腎小球損傷，近端腎小管重吸收功能減退是導(dǎo)致微量白蛋白尿的首發(fā)因素[6]，并提出“糖尿病腎小管病（DT）”的概念[7]，隨著研究的進(jìn)展進(jìn)一步提出“糖尿病腎病腎小管中心學(xué)說”[8]。DT是糖尿病腎病的一種病理改變，由高糖引起腎小管結(jié)構(gòu)異常、功能改變，包括近端腎小管上皮細(xì)胞（Proximal tubular epithelial cell，PTEC）的生長(zhǎng)反應(yīng)、管-球反饋（Tubuloglomerular feedback，TGF）異常、線粒體功能障礙誘發(fā)的氧化應(yīng)激損傷、腎間質(zhì)炎癥和纖維化等[9]。近年來研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可有效防治糖尿病腎小管病變，本文對(duì)糖尿病腎病腎小管損傷的機(jī)制和防治的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理、論述，以期為DKD的防治提供新的思路。

1 糖尿病腎病腎小管損傷機(jī)制

在DKD 早期，腎臟肥大就已經(jīng)存在，這與腎小管的生長(zhǎng)反應(yīng)有關(guān)。腎小管的生長(zhǎng)是一個(gè)多步驟的過程，初始階段為腎小管細(xì)胞增殖，隨后是G1 細(xì)胞周期阻滯，腎小管細(xì)胞發(fā)生從增生到肥大的轉(zhuǎn)變，在高糖的刺激下分泌大量的促炎和促纖維化因子，最后發(fā)展為衰老樣細(xì)胞表型[10]。在多種因素的誘導(dǎo)下腎小管出現(xiàn)一系列的生長(zhǎng)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致腎小管間質(zhì)炎癥、纖維化，最終發(fā)展為終末期腎病[11]。腎小管的損傷是腎臟損傷的基礎(chǔ)，決定了DKD的預(yù)后與發(fā)展。

1.1 高糖誘導(dǎo)腎小管損傷

在糖尿病狀態(tài)下，高糖誘導(dǎo)的腎小管損傷與細(xì)胞因子的表達(dá)、釋放有關(guān)，也與相關(guān)受體、通路的激活有關(guān)。

1.1.1 高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞肥大、增生

高糖通過激活血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）AT1 受體、JAK/STAT 信號(hào)通路[12]、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）通路[13]等，使腎小管上皮細(xì)胞肥大、增生。

1.1.2 高糖誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)纖維化

高糖會(huì)誘導(dǎo)多種生長(zhǎng)因子的表達(dá)和釋放，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β1）等，進(jìn)而引起腎小管上皮細(xì)胞的損傷[10]。其中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β1）作為致纖維化的關(guān)鍵因子，在DKD-CKD進(jìn)展中具有關(guān)鍵作用。可激活其下游的Smad2/3、SGK1 等靶點(diǎn)，通過TGF-β-Smad[14]、TGF-β1/SGK[15]等信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化（EMT）過程，介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）增多、成纖維細(xì)胞活化增生和表型轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化（tubulointerstitial fibrosis，TIF）[16-17]。

1.1.3 高糖誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞炎性損傷

高糖可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、激活炎癥相關(guān)信號(hào)途徑。研究發(fā)現(xiàn)，高糖通過Sirt1/NF-κB/microR-29/Keap1 信號(hào)途徑誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎小管上皮損傷[18]。高糖還可以刺激跨膜蛋白質(zhì)分子Toll 樣受體（TLRs），激活核因子NF-κB，導(dǎo)致趨化因子配體2（CCL2）和白細(xì)胞介素6（IL-6）大量釋放，進(jìn)而引起腎小管細(xì)胞炎性損傷[19]。

1.1.4 高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞線粒體功能障礙

高糖可導(dǎo)致代謝異常，通過以誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞線粒體功能障礙，進(jìn)而釋放大量氧化應(yīng)激產(chǎn)物，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞受損。通過下調(diào)Pink1/Parkin 和NIX/BNIP3/Atg7/Atg5 等信號(hào)通路的表達(dá)、刺激NADPH 氧化酶（NOX），導(dǎo)致活性氧（ROS）增加，出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促使腎小管上皮細(xì)胞受損和凋亡，導(dǎo)致腎小管的炎癥損傷和間質(zhì)纖維化[20-22]。

1.2 管-球反饋異常

“腎小球高濾過”發(fā)生在DKD 臨床病程的早期，被認(rèn)為是腎臟損傷發(fā)生和進(jìn)展的重要因素。研究證實(shí)，腎小球的高濾過與腎小管功能改變有關(guān)[23]。機(jī)體處于高血糖狀態(tài)，腎小管在過度重吸收葡萄糖的狀態(tài)下，對(duì)部分鈉、氯和液體的重吸收也增加，進(jìn)而上調(diào)近端腎小管Na-H 交換體（NHE）和鈉-葡糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLTs）的表達(dá)，使腎小球處于高灌注、高濾過的狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致管-球反饋（Tubuloglomerular feedback，TGF）異常[24]。TGF 是DT 啟動(dòng)早期DKD 發(fā)生的重要機(jī)制。這種高濾過的狀態(tài)與腎小球炎癥纖維化密切相關(guān)，會(huì)加速腎臟的損傷。

1.3 尿蛋白與腎小管損傷互為因果

一方面，微量白蛋白尿與腎小管的損傷密切相關(guān)。持續(xù)性微量白蛋白尿是“早期糖尿病腎病的標(biāo)志”[25]，既往多認(rèn)為蛋白尿的產(chǎn)生是腎小球損傷所致，但近來研究發(fā)現(xiàn)蛋白尿可在腎小球病變不顯著時(shí)產(chǎn)生，這與腎小管重吸收功能障礙密切相關(guān)[26]。

另一方面，大量蛋白尿可損傷腎小管結(jié)構(gòu)功能。進(jìn)展性顯性白蛋白尿?yàn)椤芭R床糖尿病腎病期”的特征性表現(xiàn)，該期腎小管病理顯示為灶性腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化[25]。研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白超載使腎小管細(xì)胞單核細(xì)胞趨化因子-1（MPC-1）、內(nèi)皮素-1（ET-1）上調(diào)，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化。大量白蛋白還可以激活C3和C5b-9 補(bǔ)體通路，使腎小管炎性因子IL-6 和TNF-α表達(dá)增多，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)炎癥[27]。腎小管間質(zhì)的炎癥和纖維化是DKD 向CKD 進(jìn)行性發(fā)展的病理基礎(chǔ)，DT結(jié)構(gòu)、功能受損在此過程中具有重要的作用。

2 中醫(yī)對(duì)DKD的認(rèn)識(shí)

DKD 屬中醫(yī)“水腫”、“虛勞”、“關(guān)格”等范疇[28]。《古今錄驗(yàn)》記載“渴而飲水不能多，但腿腫，腳先瘦小……數(shù)小便者，此為腎消病也”。《諸病源候論》中記載“消渴病久，腎氣受損，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，能為水腫”。中醫(yī)古籍中大多是對(duì)其癥狀、變證的描述，無確切病名，當(dāng)代醫(yī)家以中醫(yī)理論體系為依據(jù)，參照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)，將DKD 的中醫(yī)病名規(guī)范化，稱為“消渴腎病”[29]。“消渴腎病”病位主要在腎、脾、肝，晚期可累及多臟腑；病性屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣虛、陰虛、血虛、陽(yáng)虛為主，標(biāo)實(shí)有氣滯、血瘀、痰濕、濕熱之別[30-32]。其中，陰虛、血瘀貫穿于DKD 發(fā)展的始[33-34]。“消渴腎病”是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變的過程[30,32,34]，早期多因消渴病日久不愈、耗氣傷陰所致；中期病情進(jìn)一步進(jìn)展，氣虛及血、陰損及陽(yáng)，使痰濕、瘀血形成，阻滯脈絡(luò)；晚期機(jī)體進(jìn)入惡性循環(huán)，因虛致瘀、因瘀致虛，最終導(dǎo)致氣血陰陽(yáng)俱虛，血瘀濁毒互結(jié)。其治療多集中于補(bǔ)腎、益氣、養(yǎng)陰、活血、化瘀之法[35-38]。中醫(yī)藥基于DT 防治DKD 的指導(dǎo)思想，將DKD 的防治重心提前，體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的優(yōu)勢(shì)，即通過調(diào)控疾病“微而未顯、顯而未成、成而未發(fā)、發(fā)而未傳、傳而未變、變而未果”的整個(gè)傳變過程，來達(dá)到疾病的預(yù)防、治療與改善，這一觀點(diǎn)將為基礎(chǔ)研究和臨床治療提供新的思路。

3 DKD中醫(yī)藥防治

3.1 中藥有效成分

大量研究發(fā)現(xiàn)，中藥有效成分可通過多靶點(diǎn)、多通路對(duì)于DKD 起到有效的預(yù)防與治療作用。黃芪多糖、黃芪甲苷為黃芪的有效成分，其中黃芪多糖具有調(diào)節(jié)血糖、保護(hù)腎臟、提高免疫力以及抗骨質(zhì)疏松等藥理作用[39]；黃芪甲苷[40]具有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等多重功效。大黃素[41]是大黃、何首烏和虎杖的主要有效成分，具有抗炎、保護(hù)器官等多種藥理作用。人參皂苷Rg1[42]主要存在于五加科植物人參和三七中，具有抗炎、抗衰老、抗氧化等多種藥理活性作用。桃葉珊瑚苷[43]是玄參、杜仲、車前草等常用中藥的有效成分之一，具有抗氧化、抗炎、抗菌等作用。白藜蘆醇[44]存在于虎杖、桑椹等中藥，具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功效。以上中藥有效成分均可通過作用于相應(yīng)的靶點(diǎn)、通路，減輕腎小管損傷，改善腎功能，延緩病程進(jìn)展。各中藥有效成分作用于腎小管的具體機(jī)制見表1。

表1 以腎小管為靶點(diǎn)的DKD中醫(yī)藥治療

3.2 中藥藥對(duì)

DKD 病機(jī)、辨證復(fù)雜，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為[45-47]，DKD 符合中醫(yī)“久病必虛”、“久病必瘀”、“因虛致瘀”的理論，并提出了糖尿病腎病“氣虛血瘀”的發(fā)病機(jī)理。“氣虛血瘀”始終貫穿DKD 發(fā)生發(fā)展過程，其中“氣虛”在病程進(jìn)展的不同過程中表現(xiàn)亦有所不同，早期多累及肺脾，中晚期則多累及脾腎，其病程的發(fā)展可概括為“氣虛-氣滯-血郁-血瘀”這4 個(gè)階段[45-47]。相關(guān)研究也證實(shí)，益氣活血藥物廣泛應(yīng)運(yùn)于糖尿病腎病，且療效顯著。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪-丹參藥對(duì)具有益氣活血功效，可以通過增加腎小管上皮細(xì)胞megalin 表達(dá)，改善腎小管重吸收功能，減少蛋白尿，調(diào)節(jié)糖、脂代謝，進(jìn)而起到腎臟的早期保護(hù)作用[48]。“益氣活血”藥對(duì)適用于疾病治療的全過程，臨床中可不拘泥于“黃芪-丹參”藥對(duì)，在辨證論治的基礎(chǔ)上，選擇合適的益氣、活血藥，對(duì)于減輕腎小管損傷、改善腎功能有著不容忽視的作用，對(duì)疾病的預(yù)防、病程的延緩也具有重要的意義。

3.3 中藥復(fù)方

在我國(guó)常用中藥復(fù)方治療DKD，現(xiàn)代中醫(yī)藥通過宏觀辨證與微觀辨證相結(jié)合的方式，對(duì)DKD進(jìn)行分期及辨證分型診治。大量研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方在不同分期及辨證分型中均可對(duì)DKD 受損腎小管起到改善及保護(hù)作用。

DKD 早期以氣陰兩虛、陰虛熱結(jié)為主。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪六一湯[49]、益氣解毒通絡(luò)方[50]、滋腎丸[51]、六味地黃丸[52]等具益氣養(yǎng)陰功效，在DKD 早期即可起到保護(hù)腎小管的作用，預(yù)防病情進(jìn)一步進(jìn)展。DKD 中、晚期因氣虛及血，陰虛及陽(yáng)，多兼夾痰濕、血瘀，故多在氣血陰陽(yáng)俱虛的基礎(chǔ)上出現(xiàn)實(shí)邪濁毒互結(jié)。桂枝茯苓膠囊[53]、補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁方[54]、益腎活血方[55]等具有滋腎溫陽(yáng)、活血化瘀的功效，作用于腎小管相關(guān)靶點(diǎn)及通路改善腎小管損傷，延緩DKD的間質(zhì)纖維化的進(jìn)展，進(jìn)而減輕腎臟損傷。各復(fù)方具體機(jī)制見表1。

綜上所述，中藥有效成分及復(fù)方在DKD 發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)階段均可作用于不同靶點(diǎn)及通路，改善和保護(hù)受損的腎小管。對(duì)于DM 患者而言，中藥治療可以達(dá)到“先安未受邪之地”的效果，不僅可以治療糖尿病、改善患者臨床癥狀，還可以通過抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，對(duì)腎小管起到保護(hù)作用，延緩糖尿病導(dǎo)致的腎損傷，預(yù)防DM 向DKD 發(fā)展。對(duì)于已經(jīng)存在腎小管損傷的DKD 患者來說，中醫(yī)藥可以達(dá)到“阻斷傳變途徑”的效果，通過改善受損腎小管，甚至逆轉(zhuǎn)受損腎小管，進(jìn)而延緩腎損傷的發(fā)展，減慢DKD向ESRD發(fā)展的速度。

4 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于DKD 的防治，西醫(yī)主要以降糖、降壓、調(diào)節(jié)血脂、改善生活方式為主。近年來隨著研究的深入，DT的相關(guān)治療也不斷提出，以腎小管為靶點(diǎn)的DKD治療藥物包括：SGLT-2 抑制劑、氧化劑、抗纖維化藥物、抗炎藥物、蛋白激酶C 抑制劑、JAK/STAT 信號(hào)通路抑制劑調(diào)脂藥物[27]等。其中，SGLT-2抑制劑作為具有腎臟獲益證據(jù)的藥物廣受關(guān)注，其具有獨(dú)立于降低血糖之外的腎臟保護(hù)作用，可有效降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)[62-63]。然而隨著病程進(jìn)展，腎功能不斷下降，并發(fā)癥的增多，相關(guān)藥物的使用將會(huì)受到限制。而且一些相關(guān)藥物尚處于理論、實(shí)驗(yàn)階段，未能提供確切可靠的臨床應(yīng)用證據(jù)，西醫(yī)對(duì)于DKD 的防治副作用大、局限性多，有待更有力的科學(xué)依據(jù)及更好的臨床療效為DKD 各階段的防治提供多樣化的藥物選擇。因此，從中醫(yī)藥中尋找DKD的防治藥物，具有重要意義。

中醫(yī)藥治療DKD 歷史悠久、經(jīng)驗(yàn)豐富，且具有整體觀和辨證施治的特點(diǎn)，體現(xiàn)了個(gè)體化診療思路。隨著對(duì)DKD 的深入研究及認(rèn)識(shí)，在傳承經(jīng)典的同時(shí)，也提出了諸多與時(shí)俱進(jìn)的新思想，豐富了中醫(yī)藥診療DKD 的理論、方法。大量研究證實(shí)，中藥通過作用于不同靶點(diǎn)及通路，起到保護(hù)、改善受損腎小管的作用，進(jìn)而保護(hù)腎臟，改善DKD 患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，預(yù)防DM 向DKD 發(fā)展、DKD 向ESRD 發(fā)展。中醫(yī)藥基于DT 對(duì)DKD 的防治，體現(xiàn)DKD 防治重心提前的思想，也體現(xiàn)了中醫(yī)“未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)”的“治未病”思想。當(dāng)DM患者發(fā)展為DKD、ESRD 時(shí)，留給患者及醫(yī)者的診治時(shí)間并不多，治療方法也寥寥無幾。作為醫(yī)生，我們應(yīng)該去做的是更早地對(duì)疾病進(jìn)行干預(yù)、防治，防止疾病進(jìn)一步傳變危及生命。正如《素問·四氣調(diào)神大論》所云：故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，譬如渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎。

中醫(yī)藥為DKD 的早期預(yù)防、治療、預(yù)后改善提供了新的思路。但現(xiàn)有研究多處于臨床經(jīng)驗(yàn)性研究階段，且樣本總量較小，不符合普遍適用規(guī)律。因此，在今后的研究中需要進(jìn)行更多高水平隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為臨床防治提供可靠的客觀依據(jù)，進(jìn)而形成一套規(guī)范的防治、診療思路，推動(dòng)中醫(yī)藥在DKD的防治中更好、更快地發(fā)展。