針灸治療癌因性疲乏的系統評價再評價＊

張全怡，田 昊，徐義鵬，何 易，蔡定均，趙征宇

（成都中醫藥大學針灸推拿學院 成都 610075）

癌因性疲乏（Cancer related fatigue，CRF）是一種痛苦的、持續的、主觀的，有關軀體、情感和（或）認知方面的疲乏感或疲憊感，與近期的活動量不符，與癌癥或癌癥治療有關，并且妨礙日常生活[1]。據流行病學統計，我國中重度CRF 發生率為52.07%[2]。CRF 作為癌癥最常見的伴隨癥狀，可出現在癌癥的整個患病周期，嚴重影響患者的身心健康，顯著降低患者的生活質量、甚至生存時間[3]。

目前針對CRF 的干預措施有限，我國指南推薦以綜合治療為主，非藥物治療中的活動鍛煉及社會心理學干預作為一級證據推薦[1]。而針灸療法在治療癌癥相關的疼痛、惡心嘔吐和疲勞癥狀方面有明顯優勢[4]。隨著近年來對針灸治療CRF 關注度的增高，不少研究者已對臨床療效進行了系統評價，但評價質量參差不齊，這可能成為限制針灸療法在指南中的推薦等級及醫生臨床應用推廣的原因。故筆者期望從報告質量、方法學及證據質量方面全面總結目前針灸治療CRF的SRs/Mas的主要問題，并運用雷達圖達到多元、可視化分析的目的。

1 資料與方法

1.1 資料納入標準

1.1.1 研究類型

國內外期刊公開發表的針灸治療CRF 的SRs/MAs。語種僅限中英文。

1.1.2 研究對象

符合癌因性疲乏診斷標準的惡性腫瘤患者（患者年齡、種族、性別、腫瘤類型、分期、病例來源不限）。

1.1.3 干預措施

試驗組：單純針刺、艾灸、針灸聯合治療、針灸聯合常規治療；對照組：常規護理、假針刺、健康教育、對癥支持治療等。

1.1.4 主要結局指標

疲乏程度。

1.2 排除標準

①非MAs/SRs（如文獻計量學研究、綜述類文章、系統評價計劃書等）；②已在其他期刊上重復發表的文獻；③無法獲取全文的文獻；④SRs/Mas 納入的研究中，試驗組的干預措施全部為非針灸療法；⑤MAs/SRs內納入非隨機對照試驗的文獻。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、維普、萬方、Sinomed 以及FEBM 臨床決策數據庫，檢索時限均從建庫至2022年2月22日。中英文檢索包括自由詞和主題詞檢索，檢索詞包括“針刺/手針（Acupuncture）、艾灸（Moxibustion）、癌癥相關性疲勞/癌因性疲乏（Cancer Related Fatigue）、疲乏/疲勞/乏力/無力（Fatigue/Asthenia/Lassitude）、系統評價/薈萃分析/Meta 分析（Meta Analysis）、系統綜述（Systematic Review）”。以PubMed 及CNKI 數據庫為例，詳細檢索策略見附圖1。

圖1 針刺治療癌因性疲乏的系統評價文獻篩選流程圖

1.4 納入文獻的篩選

根據納入與排除標準，由2 名研究者（張全怡、徐義鵬）分別獨立檢索、篩選文獻，檢閱標題、摘要去除不相關的文獻后，通讀全文，最終確定是否納入。交叉核對后使用文獻管理軟件去重。檢索及篩選過程中兩人意見有分歧時，通過協商解決或通過咨詢第三方（趙征宇）協助判斷。

1.5 資料提取與評價

2名研究員（張全怡、徐義鵬）用Excel 2016獨立對納入文獻進行資料整理。提取內容包括：標題、納入研究數量、干預措施、結局指標等。資料提取結束后運用PRISMA、AMSTAR 2、GRADE 工具對納入文獻進行評價。

1.6 文獻質量評價

使用PRISMA 聲明[5-6]評價納入研究的報告質量，根據條目報告的完整度進行評分：完整報告為1分，部分報告為0.5分，未報告為0分。根據報告信息的完整度，≤15 分為存在相對嚴重缺陷，15-20.5 分為存在一定缺陷，21-27分為報告相對完全。

運用AMSTAR 2 清單[7-8]的16 個條目對納入的針灸治療CRF 的MAs/SRs 進行質量評價。每個條目復合“是”得1 分、“否”得0 分和“不清楚”/“部分是”/“不充分”得0.5分進行描述。對AMSTAR 2總分評價進行匯總分析，其中高分研究：11.0-16.0；中等研究：8.0-10.5分；低分研究0-7.5分。

應用GRADE工具評價[9-14]對上述結局指標從研究的局限性、不一致性、不直接性、不精確性、發表偏倚5個方面進行證據質量評級。不降級為高級，表明未來研究不太可能改變現有證據；降一級為中級，表明未來研究可能對現有證據產生重要影響，也許會改變評價結果；降兩級為低級，表明未來研究極有可能對現有證據產生重要影響，并可能改變評價結果；降三級則為極低級，表明所有現有證據都是非常不確定的。

1.7 雷達圖

根據雷達圖的6 個維度[15]，從發表年份、研究類型、AMSTAR 2評分、PRISMA評分、同質性和發表偏倚方面對所納入的MAs/SRs 進行多元評價。評價標準如下：出版年份越近、設計類型為隨機對照試驗的文獻證據等級越高；I2≤50%的文獻定為高同質性；對未使用漏斗圖或森林圖進行文獻發表偏倚評價的文獻定為發表偏倚高。所有維度的評價結果根據醫學統計學等級資料處理方法進行秩數轉換，最高級別秩數是文獻總數，秩數平均分為6 個維度秩數的均值。最后采用Excel 2016繪制成雷達圖。

2 結果

2.1 文獻篩選

初檢文獻447篇（知網50篇、萬方34篇、維普30篇、Sinomed16 篇、臨床決策循證數據庫60 篇、PubMed199篇、web of science35 篇、The Cochrane Library23 篇），根據納入、排除標準篩查后，最終納入16 篇MAs/SRs。文獻篩選流程圖見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本情況見表1。共納入16 篇文獻[16-31]，其中4 篇中文和12 篇英文文獻。發表時間為2013-2021 年。納入的MAs/SRs 中包含的RCT 數目在4-55 篇，所涉及參與者數量在340-4975 人次。患者信息方面，10 篇MAs/SRs 報告了患者平均年齡在30-71 歲；15 篇報道了患者的腫瘤類型，14 篇說明了接受實驗治療時患者所處的臨床狀態，2 位研究者描述了患者所患癌癥的分期。治療干預方面，16篇報告了不良記錄，5 篇文獻報告了隨訪時間。實驗組干預措施方面，6 篇文獻的實驗組為針刺治療、1 篇文獻納入了艾灸治療、10 篇文獻以針刺或艾灸聯合其他療法為實驗組研究對象、2 篇文獻納入了其他療法。對照組干預措施包括常規護理、假針灸、等待治療、以及其他干預（如藥物、健康教育、放松）。結局指標方面，2 篇系統評價分析了不同類型的CRF 評估量表對結局評價的影響。據研究者們所得出的結論可知，16篇文獻中有4 篇文獻結論顯示針灸能緩解CRF 的證據不足，另有4篇研究者報告，針灸治療CRF有效，但與假針灸組對比，真針灸的差異沒有統計學意義。方法學評價方面，所有納入文獻均使用了Cochrane評價方法。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究質量評價

PRISMA 聲明評價結果見附表1。納入研究的PRISMA 得分為16.0-24.0分。得分21-27分的文獻有12 篇，報告相對完整。15.0-20.5 分有4 篇，多數研究在方案注冊、研究間偏倚以及資金支持方面存在缺陷。16篇文獻中有11篇研究在摘要中缺乏背景介紹。在方法部分，7 篇文獻未能提供數據庫完整的檢索式，6 篇文獻未能清楚列出資料提取條目，10 篇文獻未列出可能影響結果的亞組分析。討論部分的問題在于部分研究未能闡明研究結果的證據強度，缺乏對未來的研究的建議。

AMSTAR 2工具方法學質量評價結果見附表2，包括高質量研究4 篇、中等質量研究10 篇、低質量研究2 篇。高質量研究中最高分數為14.5 分，中等質量研究8.0-10.5 分，低質量研究最低分數為4.5 分。其中，有8 篇提供了前期注冊方案，但未說明系統評價研究中與計劃書是否有不一致的情況。在文獻檢索方面，絕大多數系統評價研究者都能保證在完成系統評價的24 個月內檢索2 個以上研究問題相關數據庫，并提供檢索策略及說明文獻發表的限制情況。絕大多數系統評價者缺乏對納入研究進行資助來源信息的描述，提示今后的系統評價者應對該方面加以關注，以增加對系統評價結果是否產生偏倚的評價。在詳細描述納入研究方面，缺乏對研究人群或研究場所、隨訪期限等的詳細描述。此外，在偏倚風險評價方面文獻得分普遍不高，3 篇系統評價作者評估了每個納入研究的偏倚風險對Meta 分析結果或其他證據綜合結果潛在的影響，有9 篇的作者在討論部分總體解釋了納入研究的偏倚風險，大多歸結于原始研究的質量不高。在發表偏倚的調查和分析方面，有2 篇文章采用漏斗圖、有1篇文章采用統計學評估了發表偏倚，并討論了其對結果造成影響的嚴重程度。

表2 GRADE質量分級比較

GRADE 證據質量評價結果見表2。對文獻的主要結局指標——疲勞量表進行質量等級分級后發現，14 篇文獻存在結果的不精確性，納入研究較少、總病例數未符合最優信息樣本量標準是降級的主要原因。7 篇文獻的研究結果存在局限性，大多數信息來自中等風險文獻，未合理進行分配方案隱藏或盲法。5 篇文獻結果存在不一致性，可信區間重疊度差，對異質性來源缺乏解釋分析。

雷達圖綜合評價結果見表3 和圖2。綜合分析各項研究的秩數平均分，并結合直觀的雷達圖，此次研究中Jing-Yu Tan 的文獻質量最高，有5 篇文獻各維度得分較為均衡，且都超過各維度平均得分。有5 篇文獻PRISMA 得分相差較大，5篇文獻AMSTAR 2得分相差較大。

表3 納入文獻的6個維度評價結果

圖2 納入文獻雷達圖

3 討論

近年來針灸干預CRF 的系統評價的發表數量逐年上升，根據本研究的分析結果，筆者發現，現階段總體報告完整度較高，方法學及證據質量中等，證明針灸療法可推薦用于治療CRF。但尚有以下不足：第一，可能由于疾病治療的復雜性，受癌癥治療方式、癌癥或其他相關合并癥、以及社會心理等多種因素影響[1]，加之針刺臨床研究中可能存在的心身療效、泛穴療效、自愈效果等多種因素影響[32]，大部分系統評價在統計、合并結果時異質性較高。納入的系統評價中有4 篇（25%）文獻通過不同干預對照的亞組分析解釋了異質性來源。而患者基礎的癌癥分期、接受治療的時機、以及針灸干預療程等因素是否可能成為異質性的原因，有待進一步探究及討論。第二，缺少文獻間偏倚風險的解釋和報告[33]。由于循證醫學證據質量很大程度受初始文獻質量的影響，對于偏倚風險的解釋和討論是必要的，而在做系統評價時，很少有系統評價研究者排除了偏倚風險較大的文獻后再做評價。有9篇文獻的研究者在討論部分進行了解釋，大多歸結于原始研究的質量不高，在分配隱藏、盲法方面存在偏倚風險。而在發表偏倚的調查和分析方面，僅2 篇（13%）文章采用圖表檢驗或統計學評估了發表偏倚，并討論其對結果造成影響的嚴重程度。并且研究文獻大多缺乏注冊方案及資金支持來源的報告及討論，這一現象也可能對系統評價的結論產生潛在影響[34]。最后，結局指標對療效評判的影響。有研究者就結局指標進行了匯總評價，限于CRF 暫無統一的療效評價指標，而不同的指標是否均能歸于針灸干預的療效，可在亞組分析時加以考慮及解釋[35]。

對此，筆者給出以下建議：首先，就研究內容設計方面，建議今后的研究可針對不同病程的人群、不同干預療程、干預頻次、周期以及遠期療效等因素，更具體地研究問題進行限定。可將不同患者病情程度及癌癥類型進行分類，具體指出針灸對輔助哪一治療階段、哪一癌癥治療方案，或哪段治療時間的患者影響更好，以期規劃出更具體的針灸適用范圍。其次，在方法學及證據質量方面，建議系統評價研究者應計算最優信息樣本量，納入足夠數量的文獻；并充分考慮初始臨床研究的偏倚風險對總效應可能產生的影響，增加對發表偏倚的討論；針對同一干預措施進行合并分析時，盡量避免證據的間接性。最后，在報告質量方面，建議完整說明方案注冊及資金資助情況，避免利益沖突。

綜上，中醫針灸正逐步被國際認可能有效改善CRF，未來仍需更多嚴格設計的臨床研究方案，讓針灸作為適用范圍明確的、能治療癌癥相關伴發癥的重要治療手段，為改善更多癌癥患者的生存質量提供幫助。