基于投料規范值評價中藥制劑質量風險

摘要：通過建立投料規范值數學公式，構建中藥制劑質量風險分類管理模式。采用高效液相色譜法測定3種含前胡制劑（4廠家8批次）中白花前胡甲素、白花前胡乙素的質量分數，計算投料規范值，評價制劑質量風險。根據投料規范值將制劑質量風險分為4類，可有效評估制劑質量風險。該方法可評估中藥投料規范性，及時發現制劑質量風險，為風險分類管理提供決策依據。

關鍵詞：投料規范值；高效液相色譜法；質量風險；前胡；白花前胡甲素；白花前胡乙素

中圖分類號：R286 文獻標志碼：A 文章編號：1002-4026（2023）04-0029-06

開放科學（資源服務）標志碼（OSID）：

Quality risk evaluation of traditional Chinese medicine preparations based on the value of the feeding standard

WU Weikui¹， YAN Qianru^1*， GU Bingming¹， LIU Jia¹， SONG Wei^2*

（1. Meizhou Institute for Food and Drug Control， Meizhou 514071， China;2. Department of Pharmacy， Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan 430060， China）

Abstract∶The mathematical formula for calculating the value of the feeding standard was developed， and the mode of quality risk management in traditional Chinese medicine preparations was constructed. The contents of peucedane A and peucedane B in three preparations containing Peucedani Radix （eight batches from four manufacturers） were determined using high-performance liquid chromatography; the feeding standard values were calculated; and the quality risks of the preparations were evaluated. The quality risks of preparations were divided into four categories based on the value of the feeding standard， allowing for an effective evaluation of the risks of preparations. The established method can be used to evaluate the standardization of preparation feeding and detect quality risks in real time， providing a decision-making basis for risk classification management.

Key words∶value of feeding standard; high-performance liquid chromatography; quality risk; Peucedani Radix; praeruptorin A; praeruptorin B

隨著藥物分析技術的發展，以《中國藥典》^［1］為代表的中藥質量標準逐漸完善。但當前中藥質量評價多以化學成分含量為指標，主要對象是藥材、飲片、制劑單個環節的樣品，對藥材到制劑全產業鏈各環節品質傳遞過程關注較少^［2］。2021年國家藥監局藥審中心在《按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學研究技術指導原則（試行）》^［3］中要求，對藥材、飲片、中間體、制劑開展相關性研究，明確關鍵質量屬性、關鍵工藝參數，建立和完善符合中藥特點的全過程質量控制體系。明確生產全過程的量質傳遞情況并確定適宜的質控體系，是經典名方研發成功的關鍵。值得注意的是，既往上市中藥制劑大多對相關性研究、全過程質量控制關注不足。

《“十四五”醫藥工業發展規劃》^［4］要求推動企業持續開展產品上市后研究，提升質量控制水平，加強安全性和有效性評價，系統提升中藥質量。現存藥品質量潛在風險有可能在將來某個時期突發，風險識別、評估、分類管理日益受到重視。中藥制劑產業鏈較長，多組分經多環節傳遞后發生復雜的量變質變，是質量風險管控的一大難點。科學監管新技術、新方法、新概念的提出，有助于提高藥品監管效能。質量標志物具有質量物質可測性及質量標準穩定性等特征，可用于構建風險控制的藥材-飲片-成藥全過程質量追溯系統^［5］。生產投料環節與制劑質量風險密切相關，虛假投料及劣藥投料等不規范行為廣受關注^［6］。對于現行標準有定量控制項目的藥品，檢驗結果低于標準規定限度則判為不合格，監管部門將根據具體情況進行處罰。對于現行標準無定量控制項目的藥品，投料規范性成為監管難點，質量風險成為監管痛點。在藥品監督檢驗領域，基于量值傳遞規律評價制劑質量風險，有助于發現不規范投料問題，為標準完善提供參考，為監管提供技術支撐，為風險研判提供決策依據。

實踐中發現，個別企業原料藥材購入量少于使用量，或用價廉質次的藥材投料。王小林等^［7］用反推法計算投料量并與處方量比較，分析制劑投料是否規范，但未對規范情況進行量化。為解決質量風險監管現實問題，本課題組總結實踐經驗，以質量標志物為抓手，基于量值傳遞規律提出投料規范值的概念，評價制劑與原料藥材中質量標志物含量的一致程度。作為評價制劑投料規范性的關鍵參數，投料規范值大于100%，則該制劑的質量風險較低。前胡及其制劑^［8-9］為新型冠狀病毒肺炎防治潛在藥物，加強相關藥物質量風險管控具有現實意義。本研究以3種含前胡制劑為模型，采用高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）測定質量標志物含量，計算投料規范值，研判制劑質量風險，為藥品風險分類管理決策部門提供技術支撐。

1 投料規范值的原理方法

目前，中藥制劑質量總體良好，但部分制劑標準未及時修訂完善，個別企業存在投料不規范問題，如偽品投料、劣質藥材投料等，給制劑帶來潛在質量風險。藥品質量風險客觀存在，具有一定的隱蔽性，需嚴加管控。中藥制劑質量風險形成的關鍵環節在生產，高風險點是投料。針對上述問題，有必要對原藥材投料質量、指標成分含量、成品質量、成分轉移情況進行分析，建立一種量化方法，加強成品制劑風險管控。

本研究方法流程（圖1）主要包括：建立數學公式與制劑質量風險分類管理模式、選擇模型制劑、開發質量標志物含量測定方法、計算投料規范值、評價制劑投料規范性，為具體品種風險分類管理的實施提供參考。

1.1 計算含量低限理論值

在理想狀態下，投料藥材中含有多少指標成分，在成品中就含有多少該成分。但是，中藥制劑生產環節多，指標成分在經歷復雜的制備過程后，無法100%轉移到最終成品中。值得注意的是，藥材處方投料質量、《中國藥典》規定的藥材指標成分含量低限值、制劑成品質量、指標成分轉移率間存在一定的關系，本研究通過構建公式（1），計算制劑中指標成分含量低限理論值。制劑生產、流通、儲存環節影響因素復雜，導致指標成分含量發生變化，轉移率確定是本方法的關鍵點。具體品種具體成分的轉移率可按4種方法確定：①按商業規模生產樣品確定；②按實驗室模擬制備樣品確定；③未獲得實際樣品時，理論上暫定按50%^［10-11］計算；④按化學成分水溶性等理化性質合理推導確定。轉移率的確定方法可在后續研究中逐步完善。

式中：V_t為質量分數低限理論值，mg/g；W_f為藥材處方投料質量，mg；W_p為制劑成品質量，g；C₁為《中國藥典》規定的藥材指標成分質量分數低限值，%； R_t為指標成分轉移率，%。

1.2 計算投料規范值

通過含量實測值與V_t的比值計算投料規范值，評價投料規范性，構建公式（2）。

其中：V_f為投料規范值，%；V_d為質量分數實測值，%。

如果實際含量大于等于理論含量，即V_f≥100%，則提示投料較規范，風險較低；如果V_f＜100%，則需分情況討論。

1.3 建立制劑質量風險分類管理模式

根據V_f對制劑進行質量風險分類管理，分為4類，包括：V_f≥100%為風險低（A）；80%≤V_f＜100%為風險一般（B）；50%≤V_f＜80%為風險較高（C）；V_f＜50%為風險高（D）。如果制劑工藝為水提取，V_f＜10%且化學成分水溶性較差時，需將制劑從風險高（D）級別調整為風險未知（E），待進一步研究確定分類。風險分類參數可在后續研究中逐步調整完善。

根據研究結果，構建制劑質量風險分類管理模式（圖2），為藥品質量抽查檢驗工作提供參考，并在實踐中驗證、發展、完善，旨在做到具體品種具體分析，精準管控質量風險。對A類制劑，適當少查，合理降低抽查比例、頻次；對B類制劑，常規抽查；對C類制劑，重點關注，適當提高抽查比例、頻次；對D類制劑，嚴格監管，大幅提高抽查比例、頻次，必要時針對性開展現場檢查。

2 實例研究

前胡來自白花前胡Peucedanum praeruptorum Dunn的干燥根，為常用清熱化痰藥，收載于《中國藥典》2020版一部^［1］，質量標志物為白花前胡甲素、白花前胡乙素。含前胡制劑品種眾多，相關處方組成、前胡用量、制備工藝差異較大。《中國藥典》前胡質量分數測定項下規定白花前胡甲素不低于0.90%，白花前胡乙素不低于0.24%。栽培變異^［12］等因素導致前胡質量問題突出，白花前胡甲素、白花前胡乙素含量不穩定，尤其是白花前胡乙素含量常在限度附近^［13］，給含前胡制劑質量帶來隱憂。《中國藥典》收錄38個含前胡中成藥，僅10個收載了前胡薄層色譜法鑒別，均無前胡相關含量測定項目，有必要加強相關制劑質量風險評估。

本研究建立HPLC方法測定通宣理肺丸（濃縮丸）、通宣理肺丸（水蜜丸）、咳喘順丸等3種含前胡制劑中白花前胡甲素、白花前胡乙素的含量。白花前胡甲素、白花前胡乙素的轉移率受多因素影響，限于本研究所處的階段，如前所述，暫定按50%^［10-11］計算，采用公式（1）、（2）計算V_t、V_f，評價制劑質量風險類別。樣品結果分析見表1。

結果顯示，3批通宣理肺丸（濃縮丸）中白花前胡甲素含量較低，未檢出白花前胡乙素，V_flt;50%，風險高（D）。4批通宣理肺丸（水蜜丸）中白花前胡甲素、白花前胡乙素V_f≥100%，風險低（A）。咳喘順丸中白花前胡甲素、白花前胡乙素80%≤Vflt;100%，風險一般（B）。

3 討論

3.1 含前胡制劑制備工藝合理性問題

水提工藝導致有效成分轉移率偏低是中藥制劑共性問題^［14］，或將影響中藥療效。建議加強含前胡中成藥的制備工藝、藥理作用、臨床療效研究。《中國藥典》規定前胡藥材中白花前胡甲素不低于0.90%，按100%轉移率計算，配方顆粒中白花前胡甲素大于31.5 mg/g，而前胡配方顆粒（標準號：YBZ-PEKL-2021102）含量測定項僅規定了白花前胡甲素的限度（1.4～3.8 mg/g），且未限定白花前胡乙素含量。急支糖漿中前胡為水提工藝，文獻報道15批樣品中白花前胡甲素含量為0.018 0～0.027 2 mg/mL，白花前胡乙素含量未知^［15］，經計算白花前胡甲素投料規范值為9%～13%，提示前胡水煎煮提取工藝有效成分轉移率偏低。

3批通宣理肺丸（濃縮丸）中白花前胡甲素含量較低，V_f為3%～6%，未檢出白花前胡乙素，結果異常。究其原因，白花前胡甲素、白花前胡乙素均為香豆素類化合物，水溶性較差，該濃縮丸處方中前胡為水提工藝，白花前胡甲素、白花前胡乙素轉移率較低。由此觀之，將該制劑按風險高（D）分類管理欠妥。鑒于此，將3批通宣理肺丸（濃縮丸）的風險分類調整為風險未知（E），待進一步研究確定分類。

3.2 前胡投料規范性問題

通宣理肺丸（水蜜丸）和咳喘順丸均為水蜜丸，前胡直接打粉入藥。雖然4批通宣理肺丸（水蜜丸）中白花前胡甲素、白花前胡乙素V_f≥100%，定為風險低（A）類別，但是，4個樣品質量差異較大，且C企業生產的Y6、Y7樣品V_f大于B企業生產的Y4、Y5樣品。咳喘順丸中白花前胡甲素、白花前胡乙素80%≤Vflt;100%，風險一般（B）。藥材原粉投料生產滅菌方法多樣，不同滅菌工藝對化學成分均存在一定影響^［16］。由于通宣理肺丸（水蜜丸）和咳喘順丸現行標準均未對前胡進行定量控制，需加強投料規范性監測。實踐證明，中藥制劑質量研究應關注源頭控制，重視制劑研究設計、原料藥材質量、飲片炮制加工以及制劑生產過程控制，構建符合中藥特點的質量標準體系^［17］。

3.3 本研究的局限性

本研究所建立的模式是開放的框架，轉移率的確定方法可在后續研究中逐步優化，以彌補實例研究稍少的局限。該模式仍需在日后不斷深入的實踐中發展、完善，以期做到具體品種具體分析。未獲得實際樣品時轉移率理論上暫定按50%^［10-11］計算，在具體品種風險監測中可進行初步評價，隨著研究的深入，再按實際樣品確定。本研究結果可為監管部門在制定飛行檢查計劃、年度抽驗計劃時提供參考，有助于為藥品質量風險監管提供新的思路。課題組正在持續積累數據，在日后實踐中將通過大量實例驗證模式的可行性。

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