急性心肌梗死介入術后并發心力衰竭聯合應用達格列凈、諾欣妥治療的效果分析

【摘要】 目的：探討急性心肌梗死急診介入術后并發心力衰竭聯合應用達格列凈、沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商品名：諾欣妥）治療的效果。方法：抽取湖南省人民醫院2020年5月—2022年5月收治的急性心肌梗死急診介入術后心力衰竭患者60例為研究對象，采用完全雙盲法分為對照組和試驗組各30例。對照組行諾欣妥治療，試驗組行諾欣妥+達格列凈治療。觀察兩組心衰標志物及心室重構指標變化情況，比較兩組治療效果和不良反應發生情況。結果：試驗組用藥3個月后心衰標志物B型腦鈉肽（BNP）、半乳糖凝集素-3（GAL-3）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、可溶性生長刺激表達基因2蛋白（sST2）均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。試驗組用藥3個月后左室收縮末期內徑（LVESD）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室收縮末期容積指數（LVESVI）、左心室重構指數（LVRI）及左室質量指數（LVMI）均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；試驗組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：針對急性心肌梗死急診介入術后心力衰竭患者，予以諾欣妥聯合達格列凈治療，可有效調節心衰標志物水平，逆轉心室重構，改善心衰癥狀，且聯合用藥方案不良反應少，安全性高。

【關鍵詞】 急性心肌梗死 急診 介入術 達格列凈 諾欣妥

Effect Analysis of Combined Application of Dapagliflozin and Entresto in the Treatment of Acute Myocardial Infarction Complicated with Heart Failure after Interventional Operation/LIU Jiajia， PENG Xiang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（19）： 0-057

[Abstract] Objective： To explore the efficacy of combined use of Dapagliflozin and Sacubitril Valsartan Sodium Tablets （Entresto） in patients with heart failure after emergency intervention surgery for acute myocardial infarction. Method： Sixty patients with heart failure after emergency intervention surgery for acute myocardial infarction admitted to Hunan Provincial People's Hospital from May 2020 to May 2022 were selected as the study subjects. A complete double blind method was used to divide them into a control group and an experimental group， with 30 patients in each group. The control group received treatment with Entresto and the experimental group received treatment with Entresto and Dapagliflozin. The changes in heart failure biomarkers and ventricular remodeling indicators in both groups were observed. The treatment effect and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The B-type brain natriuretic peptide （BNP）， galactose agglutinin 3 （GAL-3）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， cardiac troponin I （cTnI） and soluble growth stimulating gene 2 protein （sST2） in the experimental group were significantly lower than those in the control group after 3 months of treatment， with statistical significance （Plt;0.05）. After 3 months of medication， the left ventricular end systolic diameter （LVESD）， left ventricular end diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular end systolic volume index （LVESVI）， left ventricular remodeling index （LVRI）， and left ventricular mass index （LVMI） in the experimental group were significantly lower than those in the control group， with statistical significance （Plt;0.05）. The total effective rate of treatment in the experimental group was significantly higher than that in the control group， with statistical significance （Plt;0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of adverse reactions between the experimental group and the control group （Pgt;0.05）. Conclusion： For patients with heart failure after emergency intervention surgery for acute myocardial infarction， the combination of Entresto and Daggliflozin treatment can effectively regulate the level of heart failure markers， reverse ventricular remodeling， and improve heart failure symptoms. Moreover， the combined medication regimen has fewer adverse reactions and high safety.

[Key words] Acute myocardial infarction Emergency Interventional surgery Dapagliflozin Entresto

First-author's address： Hunan Provincial People's Hospital， Changsha 410011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.19.012

急診介入術能夠在最短時間內恢復冠狀動脈血流，緩解心肌缺血缺氧，其是治療急性心肌梗死的重要手段[1]。但是，有研究表明，即使冠狀動脈血管再通，心肌細胞會發生再灌注損傷，且有35%左右患者會出現無復流、慢血流等情況，并誘發一系列并發癥[2]。其中心力衰竭是最常見的一種并發癥，其發生后會加重冠狀動脈缺血，增加患者病死風險。目前，我國關于急性心肌梗死后心力衰竭尚無科學的診療指南。沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商品名：諾欣妥）為首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，于2015年先后在美國、歐盟上市，歐洲心臟病學會推薦該藥用于急性、慢性心力衰竭患者治療[3]。達格列凈為口服降糖藥，但隨著臨床醫學對該藥藥理學研究的不斷深入，有學者發現該藥能降低心力衰竭惡化風險，且其在心血管疾病防治中有著巨大的潛力[4]。本次湖南省人民醫院將諾欣妥與達格列凈聯合方案用于急性心肌梗死急診介入術后心力衰竭患者治療取得了良好的效果，現將治療經驗報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年5月—2022年5月本院收治的60例具有完整資料的急性心肌梗死急診介入術后心力衰竭患者為研究對象，以完全雙盲法分組。（1）納入標準：①行急診介入術治療時間≤12 h；②心力衰竭首次發作，且臨床表現符合文獻[5]《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中相關診斷標準；③紐約心臟學會（New York Heart Association，NYHA）分級為Ⅱ～Ⅳ級。（2）排除標準：①既往有心力衰竭病史；②心衰因心臟瓣膜病等所致；③合并其他心臟疾病如甲亢性心臟病、肺源性心臟病等；④合并嚴重肝腎功能不全；⑤合并自身免疫性疾病；⑥合并惡性腫瘤；⑦合并嚴重感染性疾病；⑧合并精神性疾病；⑨過敏體質；⑩既往接受過起搏器植入術治療。患者或家屬知情同意本研究；本研究經湖南省人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組患者行介入術后接受抗凝、抗血小板等基礎治療。對照組：予以患者諾欣妥（生產廠家：北京諾華制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20190001，規格：50 mg）口服，50 mg/次，2次/d，隨后每隔2周根據患者病情增加用藥劑量，一般每次增加50 mg，最高用藥劑量不超過200 mg/次。試驗組：予以患者諾欣妥口服（方法同對照組）的同時，予以達格列凈（生產廠家：阿斯利康制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20170040，規格：10 mg）口服，5 mg/次，1次/d，后每隔1～2周根據患者病情增加用藥劑量，直至增至10 mg/次，維持用藥。兩組均持續用藥3個月。

1.3 觀察指標與判定標準

（1）心衰標志物：用藥前、用藥3個月后抽取患者空腹靜脈血，離心，取上清液，采用全自動生化分析儀（BC-800型，魯械注準20222220434，山東立菲生物產業有限公司）檢測B型腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、半乳糖凝集素-3（galectin-3，GAL-3）、基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），采用全自動化學發光免疫分析儀[ZETA C21型，浙械注準20222220168，世紀一束（杭州）醫學診斷科技有限公司]檢測心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、可溶性生長刺激表達基因2蛋白（soluble growth stimulation expression gene 2 protein，sST2）。（2）心室重構指標：用藥前、用藥3個月后采用彩色超聲診斷儀（VINNO 60型，蘇械注準20172062282，飛依諾科技股份有限公司）檢查患者左室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左室舒張末期內徑（left ventricular end heart size diastolic diameter，LVEDD）、左室收縮末期容積指數（left ventricular end-systolic volume index，LVESVI）、左心室重構指數（left ventricular remodeling index，LVRI）及左室質量指數（left ventricular mass index，LVMI）。（3）療效：心悸、乏力、呼吸困難等癥狀基本消失，心功能至少改善2級，表示顯效；心力衰竭癥狀明顯緩解，心功能至少改善1級，表示有效；心力衰竭癥狀及心功能基本無變化，表示無效。治療總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100。（4）不良反應：統計兩組胃腸道反應、血管性水腫、低血壓、低血糖等發生病例。

1.4 統計學處理

以SPSS 26.0行統計學分析，正態計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料對比

對照組男18例，女12例；年齡45～74歲，平均（61.2±11.6）歲；發病至急診介入術時間2～10 h，平均（6.4±3.2）h。試驗組男19例，女11例；年齡46～75歲，平均（61.8±12.3）歲；發病至急診介入術時間2～11 h，平均（7.1±3.6）h。兩組基線資料比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。具有可比性。

2.2 兩組用藥前、用藥3個月后心衰標志物水平對比

用藥前，兩組BNP、GAL-3、MMP-9、cTnI、sST2水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；用藥3個月后，兩組BNP、GAL-3、MMP-9、cTnI、sST2水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表1。

2.3 兩組用藥前、用藥3個月后心室重構指標水平對比

用藥前，兩組心室重構指標LVESD、LVEDD、LVESVI、LVRI、LVMI水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；用藥3個月后，兩組LVESD、LVEDD、LVESVI、LVRI、LVMI水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組治療效果比較

對照組治療總有效率為73.33%，低于試驗組93.33%（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較

對照組不良反應總發生率為20.00%，與試驗組的26.67%比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

急性心肌梗死為臨床常見的心血管疾病，其是在冠狀動脈原有病變基礎上，冠狀動脈血供中斷或減少致心肌缺血而引起的急性冠脈綜合征[6]。近年來，冠狀動脈介入的影像學評估及治療取得了巨大的進展，這為降低急性心肌梗死患者死亡率做出了重大貢獻[7]。但是，急性心肌梗死患者經急診介入術治療后仍有部分會發生心力衰竭。急性心肌梗死后發生心力衰竭的機制復雜，有學者指出，心室重構是導致急性心肌梗死患者病理改變、發生心力衰竭的關鍵因素；急性心肌梗死發生后會引起炎癥反應、急性應激反應等，這些反應會促進炎癥因子、氧化因子等釋放，致使細胞外基質過度降解、心肌細胞嚴重缺血壞死等，壞死組織會逐漸被心肌細胞纖維化、肉芽組織（富含膠原蛋白）等替代，形成瘢痕組織，導致心室結構、形態、功能等發生改變，最終誘發心力衰竭[8]。心室重構一般發生于急性心肌梗死后24～72 h內，部分患者發生于急性心肌梗死后數周至數月內，心室重構引發的心肌細胞損害一般是不完全可逆的[9]，故積極控制介入術后心力衰竭、抑制心室重構、穩定患者病情是十分有必要的。

諾欣妥通用名稱為沙庫巴曲纈沙坦鈉，是抗心衰的新藥，相較于傳統血管緊張素轉化酶抑制劑，該藥不僅能拮抗血管緊張素受體，且對腦啡肽酶也具有抑制作用，可促進鈉肽類物質合成、轉換，發揮利尿、舒張血管作用，有效逆轉心室重構，緩解心力衰竭[10]。達格列凈為口服鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，能有效抑制濾過葡萄糖吸收，降低血糖水平，是治療糖尿病的常用藥[11]。《2020心肌梗死后心力衰竭防治專家共識》中指出，急性心肌梗死后心力衰竭患者使用SGLT2可能獲益[12]，但是關于該藥抗心衰的有效性及安全性仍值得商榷。本次研究中，試驗組（諾欣妥+達格列凈治療）用藥3個月后心室重構指標LVESD、LVEDD、LVESVI、LVRI、LVMI均明顯較用藥前下降，治療總有效率達到93.33%，且各項指標均優于對照組（諾欣妥治療），證實聯合用藥更利于扭轉心室重構、改善心力衰竭癥狀。分析原因：（1）諾欣妥包含沙庫巴曲、纈沙坦鈉兩種成分，前者可降低腦啡肽酶活性，減少心房利鈉肽釋放，維持心肌細胞內水鈉平衡，調節冠狀動脈血流量及張力，減輕心臟負荷，抑制纖維組織增生；后者可拮抗醛固酮、腎上腺素受體等，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統具有抑制作用，能改善水鈉潴留，抑制心肌間質細胞重塑；兩種成分協同作用，可逆轉心室重構，糾正心力衰竭[13]。（2）達格列凈可促進M2型巨噬細胞轉化為M1型巨噬細胞，且其對炎癥因子表達具有抑制作用，這些能減少心肌纖維細胞浸潤，發揮抗心肌纖維化作用[14]；該藥的降血糖作用，能抑制心肌細胞吸收葡萄糖，減輕葡萄糖造成的心臟毒性作用，而且其在抑制葡萄糖重吸收時，會下調鈉/氫交換蛋白3活性，減少鈉離子的吸收，發揮滲透性利尿作用，患者排尿增加可使血漿容積降低，這能降低血管阻力，減輕心臟負荷[15]；此外，有研究表明，該藥對β羥丁酸、支鏈氨基酸等降解具有促進作用，這能為心肌代謝提供能量，增強心肌收縮-舒張功能，解除心力衰竭[16]。

心力衰竭是一個連續的、動態發展的過程，其病理變化及發展與血液生化物質密切相關，這些物質在臨床上被稱為心衰標志物[17]。其中BNP主要是由心室分泌的蛋白質，其有擴血管、抗心肌纖維化的作用，當局部心肌細胞缺血、損傷時，BNP合成增加并釋放入血，血液中BNP濃度會隨之上升。GAL-3是由糖基、非糖基配體膠連形成的可溶性β半乳糖苷結合蛋白，其參與炎癥反應、細胞纖維化等多項生理及病理過程，在心臟重塑過程中扮演了重要的角色[18]。基質金屬蛋白酶（MMPs）為內源性鋅依賴性酶家族，MMP-9是MMPs常見分類，其由血管壁細胞分泌，有降解Ⅳ型膠原蛋白等物質的作用，可加劇心肌細胞損傷，引起心室重構[19]。cTnI是唯一在心肌中表達的蛋白，其有促進心肌收縮的作用，當心臟壓力、容量負荷顯著增加時，cTnI水平就會迅速上升；有研究表明，cTnI水平與心衰嚴重程度呈正相關，即心衰越嚴重則cTnI水平越高[20]。sST2是白介素1受體家族的成員，當患者發生心肌應力時，sST2會過度表達，并競爭性結合白介素33，這會促進心肌細胞肥大，加快心肌纖維化進程，觀察該指標水平對判斷心力衰竭嚴重程度有重要意義[21]。本次研究中，試驗組用藥3個月后BNP、GAL-3、MMP-9、cTnI、sST2水平改善程度均較對照組優，推測是因為聯合用藥更利于逆轉心室重塑、減輕心肌損傷，從而減少心衰標志物的釋放。本次兩組用藥期間均有少數患者出現不良反應，且兩組不良反應總發生率無統計學差異，未作特殊處理或予以對癥治療后癥狀均消失，表明兩種藥物造成的毒副反應均是患者可耐受的，安全性高。

綜上所述，諾欣妥+達格列凈在急性心肌梗死急診介入術后心力衰竭治療中效果明確，值得臨床應用。

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（收稿日期：2023-05-15） （本文編輯：田婧）