微創食管癌手術鎮痛方法的研究進展

【摘要】 食管癌的微創手術技術（minimal invasive esophagectomy，MIE）已逐漸得到普及與推廣，其與開放手術相比有著較為明顯的優勢。術后有效的鎮痛管理可以使患者術后早期康復。盡管微創技術普及，但是微創食管癌手術的最佳鎮痛方法依然沒有明確。近年來，國內外開展了許多關于食管癌手術術后鎮痛策略的研究，但微創食管癌手術的研究策略相對較少。微創技術的引入，需要新的鎮痛方法來適應改變后的術后疼痛管理。本文將從MIE手術方法、目前各鎮痛策略有效性和安全性、食管切除術ERAS與鎮痛的研究現狀進展進行綜述，旨在為臨床進行微創食管癌手術的鎮痛工作提供相應的理論支持。

【關鍵詞】 食管癌 微創食管癌手術 鎮痛

Research Progress on Analgesia Methods for Minimally Invasive Esophageal Cancer/NI Haifang， CHEN Chunyang， ZHU Yejing. //Medical Innovation of China， 2023， 20（19）： -183

[Abstract] The minimal invasive esophagectomy （MIE） technique for esophageal cancer has gradually gained popularity and promotion， and it has obvious advantages over open surgery. Effective postoperative analgesic management allows patients to recover early after surgery. Despite the popularity of minimally invasive techniques， the best analgesic method for MIE remains unclear. In recent years， many studies have been carried out on postoperative analgesia strategies for esophageal cancer surgery， but there are relatively few research strategies for MIE. The introduction of minimally invasive techniques requires new analgesic approaches to adapt to changed postoperative pain management. In this paper， we reviewed the studies on MIE surgery types， the effectiveness and safety of current analgesic strategies， and ERAS of esophagectomy， aiming to provide theoretical support for analgesia of MIE.

[Key words] Esophageal cancer Minimal invasive esophagectomy Analgesia

First-author's address： Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou 310022， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.19.040

食管癌手術術后疼痛會引起通氣不足和活動減少，導致肺部并發癥的增加[1-2]。充足的術后鎮痛有利于食管癌手術術后的早期康復，減少手術并發癥和縮短住院時間[3]。2017年的一項橫斷面國際調查中顯示，相比2017年微創食管切除技術（minimally invasive esophagectomy，MIE）使用比率是14%，2014年國際上使用MIE技術率達到43%[4]。對于食管癌手術，在外科年鑒食管切除術循證指南中，MIE已經達到A級推薦[5]。2019年王云等[6]對《食管切除術圍手術期治療指南：加速康復外科協會推薦》的解讀中推薦了食管切除術的圍術期鎮痛：在食管切除術后，胸椎硬膜外鎮痛應被視為術后鎮痛的第一道途徑；同時椎旁阻滯是胸椎硬膜外鎮痛一種很好的替代方式（證據級別：中；推薦級別：強），其余鎮痛藥物包括非甾體抗炎藥應遵從個體化原則（證據級別：中；推薦級別：強）[6]。但是指南中對于鎮痛方面的證據級別較低，依然需要進一步研究支持，因此有必要進行增補與更新。并且該指南沒有對于微創食管切除術的圍術期鎮痛進行明確分類。本文從微創食管癌手術、目前各鎮痛策略有效性和安全性、食管癌術ERAS與鎮痛研究現狀進展進行綜述，目的是在為臨床開展微創食管癌手術的術后鎮痛工作提供相應的理論支持。

1 微創食管手術方法

自20世紀90年代初以來，MIE技術逐漸替代開放技術。食管手術的微創技術包括胸腔鏡和腹腔鏡、機器人或混合技術。MIE的多種術式與經典開放性手術相似，手術方法主要涉及兩種，右胸腹聯合切口（lvor lewis）和右胸腹頸三切口（McKeown）。在最近的一些研究中也報道了對MIE使用機器人輔助技術。機器人技術通過三維成像提高放大倍率，允許外科醫生在縱隔狹窄的空間內工作，克服使用胸腔鏡或腹腔鏡技術所經歷的空間限制[7-8]。不同的微創技術和手術方法涉及不同的手術切口。

食管癌手術術后疼痛較為劇烈，疼痛主要來源于手術切口、肋間神經牽拉或損傷、胸腔引流管刺激等。Wu等[9]對急性疼痛的觀察中提到食管癌術后PACU期間，使用PCIA的患者中，（visual analog scale，NAS）評分不低于4分占比依然超過50%。盡管微創技術使術后疼痛部分減少，但肋間肌撕裂，肋間神經損傷，內臟牽拉，胸腔引流依然是術后中重度疼痛的重要原因[10]。由于肋間神經損傷微創技術引起術后慢性疼痛的比例依然達到了5%～33%[11]。

2 目前各鎮痛策略有效性和安全性

MIE手術的鎮痛方法主要有區域性鎮痛技術和靜脈藥物鎮痛。區域性鎮痛技術一般分為鞘內鎮痛（如TEA）和周圍神經鎮痛（如椎旁等神經阻滯）。這些技術可一次性使用或連續導管。主要注射藥物為局麻藥或阿片類藥物，也可添加其他佐劑。

2.1 胸部硬膜外鎮痛

2019年的《食管切除術圍手術期治療指南：加速康復外科協會推薦》的解讀中對食管切除術的圍術期鎮痛推薦胸椎硬膜外鎮痛應被視為術后鎮痛的第一道途徑[6]。胸部硬膜外鎮痛（thoracic epidural analgesia，TEA）在開胸手術和上腹部手術的鎮痛效果被認為是術中鎮痛方法中最好的技術[12-13]。TEA在MIE手術的應用中也被證明有效。Feenstra等[14]最近的一項回顧性研究中觀察了胸腹腔鏡lvor lewis食管癌手術術后3 d最高NRS評分（包括靜息和活動），發現TEA組在鎮痛上優于椎旁神經阻滯（paravertebral nerve block，PVB）組。但也有研究認為TEA對于MIE的鎮痛效果不足。Kingma等[15]觀察了機器人輔助的（McKeown）MIE術后4 d的VAS評分，發現盡管24%的硬膜外組的患者追加了硬膜外鎮痛藥物，但依然有45%的患者需要靜脈阿片類藥物補救鎮痛，表明了硬膜外鎮痛對機器人輔助的（McKeown）MIE手術的鎮痛不足。原因可能是機器人輔助的MIE學習曲線長，手術時間長，且針對手術方式McKeown，切口還涉及左頸部，導致鎮痛不足。

TEA被報道可以減少食管癌術后肺部并發癥[16]。但隨著微創手術的開展，圍手術期麻醉和外科管理的進步，以及加速外科康復的理念的不斷推廣，術后肺炎和其他呼吸系統并發癥的風險率普遍降低，硬膜外鎮痛的益處也因此一直受到質疑。Visser等[17]的meta分析中比較了硬膜外鎮痛與靜脈阿片藥物兩種鎮痛方法在開放食管癌手術術后肺部并發癥的發生率，發現沒有統計學差異。TEA對胸腔鏡下的胸科手術術后肺部并發癥的影響也受到質疑[18]。另外，Michelet等[19]證實TEA可以改善血流，改善灌注。英國的一項肝的研究顯示，TEA會減少吻合口血流，但使用腎上腺素可以逆轉這種血流減少，并且他們建議麻醉醫生需要謹慎關注接受TEA的食管切除術患者術中繼發的低血壓[20]。目前探究TEA對MIE術后并發癥的研究較少，需要進一步的大樣本隨機對照研究進一步探究。

對于TEA安全性考量上，很多研究報道了硬膜外技術的失敗率在17%～22%，失敗的主要原因在于技術難度或者因為導管位置錯位引起局麻藥物注入失敗[17]。硬膜外穿刺技術會發生技術相關并發癥，如神經損傷和癱瘓。硬膜外技術有時候因為解剖困難或者技術不熟練而失敗。另外TEA的禁忌證如局部敗血癥，凝血功能障礙，術前存在神經病理疾病，胸椎解剖困難，使TEA在微創食管手術中臨床應用中也受到了限制。

2.2 外周神經阻滯

2.2.1 椎旁神經阻滯 2019年的《食管切除術圍手術期治療指南：加速康復外科協會推薦》中對食管切除術的圍術期鎮痛推薦椎旁阻滯是胸椎硬膜外鎮痛一種很好的替代方式（證據級別：中；推薦級別：強）。PVB是一種將局部麻醉藥注射到椎旁間隙的技術，此間隙在胸段是脊神經穿出椎間孔的位置。椎旁間隙呈三角形，內側是椎體、椎間盤和椎間孔，前外側是胸膜，后面是肋橫突上韌帶。該技術可引起單側軀體和交感神經阻滯，所產生的麻醉和鎮痛效果相當于單側硬膜外鎮痛，可獲得單側條帶狀阻滯區域[21]。早期很多開放大手術的研究發現了PVB的鎮痛效果與TEA相當，因此認為PVB是TEA的有效替代方法[3，22]。對于PVB在微創食管癌手術中的應用，也有很多研究證明了它在鎮痛方面的有效性。最近的一項回顧性研究中發現術后無論靜息還是活動時，PVB的鎮痛效果優于靜脈自控鎮痛[23]。2019年的指南的解讀中也提到了進行食管切除術時在腹部部分如果使用腹腔鏡的，PVB是很好的TEA替代方法（證據級別：中；推薦級別強）[3，24-25]。

但PVB的鎮痛效果受很多因素影響，如操作方法，局麻藥物濃度等。首先，不同操作方法完成的PVB，可能影響鎮痛效果。目前PVB的操作方法主要有兩種，一種是經皮穿刺PVB（盲穿和超聲引導），另一種是外科直視下（開胸直視和胸腔鏡下）。無論使用哪一種方法完成的PVB，可能真正影響鎮痛效果的是PVB導管的位置。由于操作本身會引起的臟層胸膜的破壞，會引起局麻藥漏到胸膜腔，可能會降低PVB的療效。可以利用亞甲藍測試來檢查壁層胸膜的完整性或在X射線檢查之前注射造影劑以檢查正確的胸膜外和椎旁產物擴散[26]。另外，局麻藥濃度也會影響PVB的鎮痛效果。Baidya等[25]發現相比于硬膜外鎮痛，胸部PVB需要更高濃度的局麻藥才可能與TEA一樣有效。

從安全性考量，PVB是有優勢的。PVB傳統上是盲穿經皮穿刺下完成，穿刺往往采取后路方法，在穿過上肋橫韌帶時失去對空氣或生理鹽水的阻力。Zhang等[23]的回顧性研究中發現，87名患者進行胸腔鏡直視下PVB，只有一名患者發生穿刺出血（1.1%），3名患者穿刺到胸膜（3.4%），且無一人發生氣胸，和其它穿刺并發癥。Davies等[3]的早期的一項meta分析比較了PVB和TEA在開胸手術的阻滯失敗率，納入了6項隨機對照研究，發現PVB的阻滯失敗率低于TEA。隨著超聲技術的發展，使超聲引導下椎旁神經阻滯定位更加精確，成功率增加，氣胸，神經損傷等發生率減少[27]。

硬膜外技術有時候因為解剖困難或者技術不熟練而失敗。當患者有TEA的禁忌癥時如局部敗血癥，凝血功能障礙，術前存在神經病理疾病，胸椎解剖困難，可以使用PVB提供術后鎮痛[28-29]。Helms等[30]的一項開胸手術對比了PVB的多模式鎮痛與生理鹽水PVB的對照組的鎮痛效果，納入的40例患者均有硬膜外禁忌證，這些禁忌證包括接受抗血小板治療和抗凝治療，患者拒絕，出凝血功能紊亂，嚴重脊柱側彎等。該研究結果沒有報道穿刺并發癥的發生。因此，相比TEA，PVB可能更簡單，安全，容易學會，技術并發癥發生率更低[31]。

2.2.2 豎脊肌平面阻滯和前鋸肌平面阻滯 豎脊肌平面阻滯（erector spinae plane block，ESPB）是將局麻藥注入豎脊肌的淺層或深層的筋膜內，阻滯脊神經腹支、背支和叢支神經阻滯的新型區域神經阻滯技術。最近的一項回顧性研究發現ESPB可以降低食管癌手術術后疼痛因子和炎癥介質水平[32]。對于胸腹腔鏡下食管癌根治術患者，ESPB也被證明可有效減輕術后疼痛，提高患者的術后鎮痛滿意度[33]。

前鋸肌平面阻滯（serratus plane block，SPB）是將局麻要注入前鋸肌筋膜表面，阻滯肋間神經的外側皮支。但由于缺乏交感神經阻滯，只能提供軀體的鎮痛，而不能提供內臟的鎮痛，這可能會影響鎮痛效果。

2.3 靜脈鎮痛

阿片類藥物的歷史悠久。盡管人們越來越意識到多模式鎮痛的價值，但阿片類藥物單藥治療仍然是術后疼痛治療的基礎。最近一項針對美國380家醫院的30多萬患者的回顧性綜述顯示，約95%的手術患者接受了阿片類藥物治療[34]。Rawal等[35]2015年關于術后疼痛管理的綜述中提到阿片藥物的應用依然沒有突破。事實上，阿片類藥物被廣泛使用是因為對緩解中度至重度術后疼痛非常有效，沒有封頂效應。阿片受體是治療急、慢性疼痛的關鍵靶點，不同的阿片受體，有不同的藥物。另外，對于阿片類藥物，臨床上有幾十年的經驗，技術更加熟悉技術。然而，很多阿片類藥物有藥物蓄積作用，包括惡心，嘔吐，便秘，過度鎮靜，嗜睡，呼吸抑制和成癮性[9]，尤其對于老年人或睡眠呼吸暫停患者，肥胖者和吸煙者都處于過度鎮靜和呼吸抑制的風險增加。限制阿片類藥物的使用，以減少阿片類藥物的副作用，可能導致鎮痛不足。阿片類藥物相關的不良事件與住院復蘇期間總成本、住院時間甚至生存率下降的增加有關[36]。

非甾體抗炎藥是術后鎮痛常用的輔助藥物。2019年的《食管切除術圍手術期治療指南：加速康復外科協會推薦》中對食管切除術的圍術期鎮痛推薦其余鎮痛藥物包括非甾體抗炎藥應遵從個體化原則（證據級別：中；推薦級別：強）。NSAID是較溫和的藥物，可以產生輕中度的鎮痛作用，其鎮痛作用具有有“封頂”效應，即當藥物達到一定劑量后鎮痛效果不會隨著劑量增加而增強，而藥物不良反應會隨劑量增加而增加。NSAIDs的不良反應最常見的是胃腸道癥狀。其他副作用涉及不同的靶器官（肝，腎，心血管等）損害[37]。

其他鎮痛藥物如氯胺酮，加巴噴丁類藥物等也有良好的鎮痛效果，但是在MIE手術中尚未被廣泛應用。氯胺酮是N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-apartate，NMDA）受體拮抗劑，可選擇性抑制丘腦內側核，阻滯脊髓網狀結構束的上行傳導，興奮邊緣系統，具有良好的鎮痛作用[38]，但可誘發擬精神病樣癥狀，且與用藥劑量成正相關性。其它輔助藥如加巴噴丁類藥物也被證明可以緩解開胸手術術后疼痛綜合征[39]。

2.4 多模式鎮痛

多模式鎮痛的定義是針對不同的鎮痛機制，同時使用一種以上的鎮痛藥物或技術，已被提倡通過加性或協同作用來改善鎮痛，同時減少阿片類藥物引起的副作用。

由于TEA的胸部交感神經阻滯術后低血壓或者因為下肢運動阻滯，使患者運動受限。另外TEA可能發生嚴重和長期的神經并發癥，比如錐體出血或者水腫，盡管發生率非常低只有1/（5 000～

10 000）。這些最終都會影響患者術后康復。在食管癌的多模式鎮痛的研究中，為了使鎮痛效果更好而副作用減少，很多研究使用了多模式方案，如PVB的多模式鎮痛方法。為了取得類似的鎮痛效果，大多數的研究的PVB的局麻藥濃度比TEA濃度更大。局麻藥濃度或者容量增加，PVB的低血壓，尿潴留，甚至是單側神經阻滯更多。最近的一項回顧性研究納入了293例進行Lovr lewis食管癌切除術的患者，其中45例使用胸腔鏡技術，比較了多模式鎮痛MA組（腹直肌鞘和PVB復合阿片藥物靜脈鎮痛泵PCIA）與TEA組低血壓發生率和血管活性藥物的需求。結果顯示MA組低血壓發生率和血管活性藥物需求均更低[40]。

總的來說，同時使用一種以上的鎮痛藥物或技術已成為多模式鎮痛方案的主流傾向，這樣的組合可增加術后鎮痛效果，降低術后不良反應發生率。但是對于MIE的最佳多模式鎮痛方案目前還沒有定論，需要進一步的研究探討。

3 快速康復ERAS

1997年Kehlet等首次提出了結腸手術的加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的概念[41-42]。ERAS是指運用各種有效手段對圍手術期患者進行治療，以最大程度地減少手術相關應激反應，并加快患者術后恢復，改善預后。

近年來，越來越多的研究提倡食管癌切除術的快速康復。食管癌切除術后快速康復的過程可以減少住院時間，并且能夠早期回到功能活動的基礎值，且不增加再入院率和并發癥[43-44]。有效的緩解術后疼痛在快速康復中扮演了很重要的一環[45]。2019年加速康復外科協會推薦的食管切除圍術期治療指南中強調了食管手術術后多模式鎮痛的理念，肯定了TEA和PVB的鎮痛效果。但是很多輔助藥物如加巴噴丁類藥物，利多卡因和氯胺酮等仍然沒有很好的利用。

4 結論

食管癌手術術后創傷較大，恢復時間長，圍術期并發癥和死亡率高，盡管微創技術相對減輕了術后疼痛，但是依然導致了術后中重度疼痛。微創技術的引入，需要新的鎮痛方法來適應改變后的術后疼痛管理。本文匯總了目前關于MIE鎮痛的研究現狀，重點關注了微創食管癌手術方法、目前各鎮痛策略有效性和安全性、微創食管癌手術ERAS理念。總的來說，MIE在鎮痛方法上，目前的證據尚未能確定最佳鎮痛方法，多模式鎮痛是當下的主流趨勢，可以減少阿片藥物的使用量，減少單一藥物或者技術帶來的并發癥，也是目前食管癌手術術后ERAS的推薦鎮痛方式。

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（收稿日期：2022-11-23） （本文編輯：田婧）