丁苯酞對(duì)急性腦梗死患者療效、生化指標(biāo)及外周血單核細(xì)胞Toll樣受體4 mRNA表達(dá)的影響

【摘要】目的 探討丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死患者療效、血漿載脂蛋白E（ApoE）、C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（CTRP）3、CTRP9、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）及外周血單核細(xì)胞Toll樣受體4（TLR4）mRNA表達(dá)的影響。方法 選取2019年1月至2022年1月在南京市浦口區(qū)中醫(yī)院進(jìn)行治療的急性腦梗死患者196例，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組進(jìn)行研究比較，每組98例。對(duì)照組患者采用常規(guī)治療+依達(dá)拉奉治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合丁苯酞治療。兩組療程均為2周。比較兩組治療后療效、日常生活活動(dòng)能力Barthel指數(shù)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分，以及血漿ApoE、CTRP3、CTRP9、LP-PLA2水平和外周血單核細(xì)胞TLR4 mRNA相對(duì)表達(dá)量。結(jié)果 治療后觀察組患者總有效率高于對(duì)照組；兩組患者治療后Barthel指數(shù)及血漿CTRP3、CTRP9水平均高于治療前，觀察組高于對(duì)照組，而NIHSS評(píng)分及血漿ApoE、LP-PLA2水平、外周血單核細(xì)胞TLR4 mRNA相對(duì)表達(dá)量低于治療前，觀察組低于對(duì)照組（均Plt;0.05）。結(jié)論 丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死患者的療效良好，可調(diào)控生化指標(biāo)，降低外周血單核細(xì)胞TLR4 mRNA表達(dá)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善神經(jīng)功能，促進(jìn)患者日常活動(dòng)能力恢復(fù)。

【關(guān)鍵詞】急性腦梗死 ; 丁苯酞 ; 依達(dá)拉奉 ; 載脂蛋白E ; C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 ; C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9 ; Toll樣受體4

【中圖分類號(hào)】R743.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2023.07.0033.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.07.011

急性腦梗死是常見(jiàn)腦血管疾病，其病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，具有較高的發(fā)病率、致殘率及死亡率，對(duì)患者的生命健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。目前，臨床上治療急性腦梗死的關(guān)鍵在于疏通腦血管、重新建立缺血區(qū)域的血流循環(huán)及增加缺血腦組織的血供[1]。依達(dá)拉奉可以降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)水平，但是單獨(dú)應(yīng)用患者的神經(jīng)功能恢復(fù)有限，丁苯酞能促進(jìn)建立側(cè)支血液循環(huán)，改善微循環(huán)，減少梗死面積；且可抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載、自由基生成、缺血后炎癥因子表達(dá)，促進(jìn)血液中一氧化氮合成，減輕神經(jīng)元損傷；同時(shí)其可以抑制血栓和血小板的形成，保護(hù)線粒體，改善腦組織的代謝，延緩梗死灶的形成，拯救缺血半暗帶[2-3]。基于此，本研究旨在探討丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死患者療效、血漿載脂蛋白E（ApoE）、C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（CTRP）3、CTRP9、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）及外周血單核細(xì)胞Toll樣受體4（TLR4） mRNA表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年1月在南京市浦口區(qū)中醫(yī)院進(jìn)行治療的急性腦梗死患者196例，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組進(jìn)行研究比較，每組98例。對(duì)照組患者中女性44例，男性54例；年齡40～76歲，平均（59.32±6.23）歲；發(fā)病至入院時(shí)間3～41 h，平均（21.03±2.62） h。觀察組患者中女性41例，男性57例；年齡41～75歲，平均（58.76±6.45）歲；發(fā)病至入院時(shí)間3～40 h，平均（20.35±2.37） h。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》 [4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；均為首次發(fā)病，急性起病，發(fā)病至入院時(shí)間在48 h內(nèi)者；40～85歲者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重意識(shí)障礙和精神疾病者；合并心肺、肝腎功能嚴(yán)重異常者；過(guò)敏體質(zhì)者；凝血功能障礙或有出血疾病者；惡性腫瘤者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 入院后，兩組患者完善影像學(xué)和臨床各項(xiàng)檢測(cè)，并接受抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、調(diào)控血壓、血糖、清除自由基、補(bǔ)液、保護(hù)腦組織等常規(guī)治療措施。給予對(duì)照組患者依達(dá)拉奉注射液（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110007，規(guī)格：20 mL∶30 mg），將30 mg藥物加入100 mL的0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，2次/d；在對(duì)照組基礎(chǔ)上，觀察組患者靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g），100 mL/次，2次/d。兩組療程均為2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。基本痊愈：臨床癥狀消失，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分[5]減少≥ 90%；顯著進(jìn)步：臨床癥狀明顯改善， 45% ≤ NIHSS評(píng)分減少lt;90%；進(jìn)步：臨床癥狀有所改善，18% ≤ NIHSS評(píng)分減少lt;45%；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，NIHSS評(píng)分減少lt;18%，總有效率=（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）例數(shù)/總例數(shù)×100% [4]。②生活能力和神經(jīng)功能恢復(fù)情況。治療前后評(píng)估患者日常生活活動(dòng)能力Barthel指數(shù)[6]（包括10項(xiàng)內(nèi)容，最高100分，分值越高代表日常生活能力越佳）、NIHSS評(píng)分（滿分42分，分?jǐn)?shù)越高神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重）變化。③血漿生化指標(biāo)和外周血單核細(xì)胞TLR4 mRNA表達(dá)水平。抽取治療前后患者空腹靜脈血5 mL，其中3 mL抗凝處理，離心（3 000 r/min，10 min），取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿ApoE、CTRP3、CTRP9、LP-PLA2水平；另外2 mL抗凝后加入等體積生理鹽水，制備外周血單核細(xì)胞懸液，通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄 - 聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)外周血單核細(xì)胞TLR4 mRNA表達(dá)，依據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格執(zhí)行各項(xiàng)操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；本研究計(jì)量資料均符合正態(tài)分布以（ x ±s）表示，行t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組患者總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者Barthel指數(shù)、NIHSS評(píng)分比較 兩組患者治療后Barthel指數(shù)均高于治療前，而NIHSS評(píng)分均低于治療前，且觀察組治療后Barthel指數(shù)較對(duì)照組高，而NIHSS評(píng)分較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者血漿生化指標(biāo)和外周血單核細(xì)胞TLR4基因表達(dá)水平比較 兩組患者治療后血漿ApoE、LP-PLA2水平、外周血單核細(xì)胞TLR4 mRNA相對(duì)表達(dá)量較治療前降低，血漿CTRP3和CTRP9水平較治療前升高；觀察組患者治療后血漿ApoE、LP-PLA2水平、外周血單核細(xì)胞TLR4 mRNA相對(duì)表達(dá)量低于對(duì)照組，血漿CTRP3和CTRP9水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

急性腦梗死通常會(huì)在發(fā)病后數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如果不能及時(shí)采取有效措施控制疾病的發(fā)展，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)，可能導(dǎo)致預(yù)后不良，出現(xiàn)多種后遺癥，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。作為一種抗氧化劑和自由基清除劑，依達(dá)拉奉主要用于治療腦梗死引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在腦梗死急性期給藥時(shí)，可增加梗死部位周圍腦血流，且可有效清除腦組織中的自由基，抑制炎癥反應(yīng)。丁苯酞是一種急性腦梗死治療藥物，其有效成分為消旋體1-3正丁基苯酚，能夠透過(guò)血腦屏障發(fā)揮藥理作用；丁苯酞可增加腦組織缺血缺氧區(qū)域的線粒體Na+-K+-ATP酶及過(guò)氧化物歧化酶，避免出現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化；還可抑制超氧陰離子自由基形成，保護(hù)神經(jīng)元，抑制谷氨酸釋放，防止血小板聚集。本文研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者總有效率高于對(duì)照組，治療后Barthel指數(shù)高于對(duì)照組，而NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組。由此可見(jiàn)聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死能夠取得更好的療效，且可使患者日常生活活動(dòng)能力和神經(jīng)功能得以改善。

ApoE主要通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來(lái)影響腦梗死的發(fā)病機(jī)制，而臨床研究表明，急性腦梗死患者的載脂蛋白水平明顯高于健康人群[7]。CTRP是脂肪因子超家族的成員，通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)吸收、增加糖原合成、增強(qiáng)胰島素敏感性和加速脂肪酸氧化來(lái)調(diào)節(jié)糖脂代謝，進(jìn)而對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響；CTRP3、CTRP9是CTRP家族的成員，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞新生，調(diào)節(jié)糖脂質(zhì)代謝并抑制炎癥反應(yīng)的作用，其水平升高是發(fā)生急性腦梗死的危險(xiǎn)因素[8]。LP-PLA2是一種非鈣離子依賴性的磷酸酯酶，主要由巨噬細(xì)胞合成，在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，其作為一種炎癥介質(zhì)，也可促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊的形成，致使動(dòng)脈血管阻塞，參與血栓形成與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，在臨床上被認(rèn)為是腦梗死發(fā)生與預(yù)后的預(yù)測(cè)因素[9]。TLR4是跨膜信號(hào)受體家族中的重要一員，可介導(dǎo)多種因素引發(fā)的機(jī)體炎癥反應(yīng)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要是小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)TLR4；在腦梗死中，由缺血和缺氧促成的血管內(nèi)皮的通透性改變、腦組織壞死物質(zhì)的釋放、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的攝取，匯聚成加劇炎癥損害的效應(yīng)細(xì)胞，這些細(xì)胞都大量表達(dá)TLR4，其在炎癥條件下被激活后會(huì)發(fā)揮強(qiáng)大的炎癥作用[10]。本研究中，觀察組患者治療后血漿ApoE、

LP-PLA2水平、單核細(xì)胞TLR4 mRNA相對(duì)表達(dá)量低于對(duì)照組，血漿CTRP3和CTRP9水平高于對(duì)照組，由此可見(jiàn)丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉可通過(guò)調(diào)控脂蛋白代謝，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮治療作用。依達(dá)拉奉可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，減少神經(jīng)元損傷和提高神經(jīng)元存活率；而丁苯酞同時(shí)能夠抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C，降低花生四烯酸含量，抑制機(jī)體炎癥因子的釋放，進(jìn)而保護(hù)急性腦梗死引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害，改善腦微循環(huán)和能量代謝，抑制神經(jīng)元凋亡，改善缺血性腦組織的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

綜上，丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死患者療效良好，可調(diào)控生化指標(biāo)，降低外周血單核細(xì)胞TLR4 mRNA表達(dá)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善神經(jīng)功能，促進(jìn)患者日常活動(dòng)能力恢復(fù)，具有一定的臨床應(yīng)用和推廣價(jià)值。

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