他克莫司與環磷酰胺治療狼瘡性腎炎對改善患者免疫功能和疾病相關指標的對比研究

【摘要】目的 探討他克莫司與環磷酰胺治療狼瘡性腎炎的療效及對患者免疫功能、疾病相關指標的改善效果，為臨床治療狼瘡性腎炎提供參考。方法 以隨機數字表法將滄州市中心醫院2020年1月至2021年6月收治的96例狼瘡性腎炎患者分為兩組，各48例。所有患者均采用潑尼松治療，同時對照組患者聯合環磷酰胺治療，觀察組患者聯合他克莫司治療。兩組患者均連續治療1年。比較兩組患者治療后的臨床療效，治療前后的血清抗核抗體（ANA）陽性率、抗雙鏈DNA抗體陽性率、紅斑狼瘡活動指數（SLEDAI）、免疫功能指標及血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、24 h尿蛋白（24 h UP）水平。結果 觀察組患者的臨床總有效率高于對照組；與治療前比，治療后兩組患者ANA陽性率、抗雙鏈DNA抗體陽性率、SLEDAI評分、CD8+百分比及血清Scr、BUN、Cys-C、24 h UP水平均降低，且觀察組低于對照組；與治療前比，兩組患者治療后CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均升高，組間比較觀察組更高（均Plt;0.05）。結論 與環磷酰胺比較，他克莫司聯合潑尼松治療狼瘡性腎炎可有效降低ANA和抗雙鏈DNA抗體陽性率，降低患者紅斑狼瘡活動度，提升免疫功能，促進腎功能恢復，緩解病情，提高臨床療效。

【關鍵詞】狼瘡性腎炎 ; 他克莫司 ; 環磷酰胺 ; 免疫功能 ; 腎功能

【中圖分類號】R593.24+2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.06.0001.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.06.001

系統性紅斑狼瘡是一種慢性自身免疫病，當疾病累及到腎臟時，較易產生狼瘡性腎炎。狼瘡性腎炎的發病與免疫復合物形成、免疫細胞和細胞因子等免疫異常有關，臨床表現為蛋白尿、下肢水腫、高血壓及腎功能不全等。目前臨床上常通過采用抗凝藥物、免疫抑制藥等對病情進行控制，降低對腎臟的損傷。潑尼松可降低細胞膜和毛細血管壁的通透性，防止結締組織的增生，進而達到治療效果。環磷酰胺被機體吸收后可逐漸轉化成醛磷酰胺，抵達至病灶細胞內被分解，轉化為磷酰胺氮芥和丙烯醛，這兩種物質可對細胞的核糖核酸及脫氧核糖核酸功能產生干擾，對細胞增殖過程產生抑制，進而起到免疫抑制的效果，但用藥期間可能出現胃腸道反應、心律失常等不良反應[1]。他克莫司作為新型免疫抑制劑之一，可通過對磷酸酶的活性產生抑制作用，顯著降低機體白細胞介素水平，減輕機體炎癥反應，同時可對核糖核酸的復制產生干擾作用，抑制免疫細胞的增殖和分化，進而減少腎小球免疫損傷，可有效減輕狼瘡性腎炎對腎臟造成的損傷[2]。本研究旨在探討狼瘡性腎炎患者采用他克莫司與環磷酰胺治療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將滄州市中心醫院2020年1月至2021年6月收治的96例狼瘡性腎炎患者以隨機數字表法分為兩組，各48例。對照組中男、女患者分別為26、22例；腎臟病理活檢類型：Ⅲ型16例，Ⅳ型26例，Ⅴ型6例；年齡18～59歲，平均（38.71±5.32）歲；病程2～41個月，平均（18.18±4.55）個月。觀察組中男、女患者分別為25、23例；腎臟病理活檢類型：Ⅲ型17例，Ⅳ型24例，Ⅴ型7例；年齡16～56歲，平均（38.64±5.26）歲；病程2～40個月，平均（18.06±4.79）個月。對比兩組患者一般資料，差異無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性。診斷標準：參照《ISN/RPS狼瘡性腎炎病變定義及分型修訂共識》 [3]中的相關標準。納入標準：符合上述診斷標準者；無高血壓、糖尿病等疾病者；近期未接受免疫抑制劑治療者等。排除標準：合并嚴重感染者；重要臟器功能障礙者；對本研究所使用藥物（他克莫司、環磷酰胺）存在過敏反應者等。患者及家屬均簽訂知情同意書，院內醫學倫理委員會批準本研究。

1.2 治療方法 所有患者接受醋酸潑尼松片（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H41020636，規格：5 mg/片）口服治療，0.8～1 mg/（kg·d），晨起頓服。另給予對照組患者注射用環磷酰胺[Baxter Oncology GmbH，注冊證號HJ20160467，規格：0.2 g/支]間斷沖擊治療，以0.5 g/（m2·次）的劑量與250 mL 0.9%氯化鈉溶液混合后靜脈滴注，前半年頻率為1次/月，后半年調整為1次/3個月。另在醋酸潑尼松片的服用基礎上給予觀察組患者口服他克莫司膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20084514，規格：1 mg/粒）治療，1～2 mg/次，2次/d。兩組均進行1年的治療。

1.3 觀察指標 ①根據《狼瘡性腎炎診治循證指南（2016）》 [4]中的相關標準進行療效評估，治療后癥狀體征全部消失，24 h尿蛋白（24 h UP）含量lt;0.5 g評為完全緩解；癥狀體征有所改善，24 h UP含量0.5 g～2 g評為部分緩解；癥狀體征無好轉，24 h UPgt;2 g評為無效。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。②采集患者治療前后空腹靜脈血5 mL，其中2 mL待其凝固后，置于離心設備離心處理約15 min，轉速設置為3 000 r/min，采用間接免疫熒光法檢測血清抗核抗體（ANA），結果顯示lt;1∶10為陰性，否則為陽性；采用放射免疫分析法檢測血清抗雙鏈DNA抗體，結果顯示lt;1∶50為陰性，否則為陽性；采用紅斑狼瘡活動指數（SLEDAI）評分[5]評估兩組患者的紅斑狼瘡活動度，得分越高表明活動度越高，病情越嚴重。③剩余3 mL血樣采用流式細胞儀（長沙市微米生物科技有限公司，湘械注準20212220174，型號：Wmini5268）檢測CD3+、CD4+、CD8+百分比，并對CD4+/CD8+比值進行計算。④血液采集和血清制備方法同②，采用酶聯免疫吸附法檢測血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h UP水平，采用放射免疫法檢測血清胱抑素C（Cys-C）水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據，臨床療效、ANA陽性率、抗雙鏈DNA抗體陽性率等計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；經S-W檢驗SLEDAI評分，CD3+、CD4+百分比，CD4+/CD8+比值，血清Scr、BUN、Cys-C、24 h UP水平等計量資料均符合正態分布且方差齊，以（ x ±s）表示，采用t檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 對照組患者中完全緩解、部分緩解、無效分別為22、11、15例，總有效率為68.75%（33/48）；觀察組患者中完全緩解、部分緩解、無效分別為29、17、2例，總有效率為95.83%（46/48），兩組患者臨床總有效率比較，觀察組更高，差異有統計學意義（χ2=12.080， Plt;0.05）。

2.2 兩組患者ANA陽性率、抗雙鏈DNA抗體陽性率、SLEDAI評分比較 與治療前比，治療后兩組患者ANA陽性率、抗雙鏈DNA抗體陽性率、SLEDAI評分均降低，組間比較觀察組更低，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.3 兩組患者免疫功能指標比較 與治療前比，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均升高，組間比較觀察組更高；CD8+百分比均降低，組間比較觀察組更低，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.4 兩組患者血清Scr、BUN、Cys-C、24 h UP水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清Scr、BUN、Cys-C、24 h UP水平均降低，觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

3 討論

狼瘡性腎炎造成的損害屬于免疫性損害，極易對患者的腎臟造成嚴重的破壞。環磷酰胺是一種非特異性的烷化劑，其作用在細胞周期的各個環節均能夠發揮作用，可對淋巴細胞的增殖過程產生抑制作用，減輕機體受抗原刺激后所產生的免疫反應，降低毛細血管壁的通透性，避免炎癥介質的滲出，但部分患者可能出現不耐受的情況，或產生骨髓抑制癥狀，影響預后[6]。

他克莫司的親脂性較高，可直接透過細胞膜進入到細胞內，抑制機體磷酸酶的活性，減少白細胞介素的產生和釋放，使參與免疫反應的效應細胞活性受到抑制，紅斑狼瘡活動度顯著降低，達到明顯的控制病情的效果；同時聯合潑尼松進行治療，可對機體抗體的形成和B淋巴細胞的增殖產生影響，降低ANA和抗雙鏈DNA抗體陽性率，減輕機體炎癥反應，阻斷腎組織纖維化過程，延緩病情的發展[7]。本研究中，觀察組患者治療后ANA陽性率、抗雙鏈DNA抗體陽性率、SLEDAI評分均低于對照組，總有效率高于對照組，表明與環磷酰胺比較，他克莫司聯合潑尼松治療狼瘡性腎炎可有效降低ANA和抗雙鏈DNA抗體陽性率，緩解紅斑狼瘡活動度，減輕病情，提高臨床療效。

Scr經腎小球濾過，故其水平與患者腎實質性損害程度密切相關；BUN在機體腎小球濾過率出現異常時，BUN水平迅速升高；Cys-C是對患者腎臟功能進行評估的相關指標，能夠反映患者的腎小球濾過率，可有效反映狼瘡性腎炎患者腎功能情況[8]。本研究中，治療后觀察組患者CD8+百分比、血清Scr、BUN、Cys-C、24 h UP水平均較對照組降低，CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均較對照組升高，表明與環磷酰胺比較，他克莫司聯合潑尼松治療狼瘡性腎炎可有效提升免疫功能，促進腎功能恢復。環磷酰胺主要對免疫細胞的DNA合成和復制進行抑制，從而發揮免疫抑制作用[9]。他克莫司可對T淋巴細胞的活動產生抑制作用，阻止嗜堿性細胞和肥大細胞分泌組胺，降低炎癥因子的水平，提高免疫功能，可抑制免疫反應中的效應細胞，使患者尿蛋白水平降低，減輕對腎小球的損傷；同時可通過對細胞核糖核酸的功能產生干擾，緩解腎小球所遭受的免疫損傷，進而降低尿蛋白含量；聯合激素藥物治療可對細胞內皮素的產生和釋放產生促進作用，使血管收縮，血管阻力顯著升高，腎小球的濾過率和腎血流量顯著降低，Scr和BUN水平有所下降，對機體腎臟功能起到改善的效果[10]。

綜上，與環磷酰胺比較，他克莫司聯合潑尼松治療狼瘡性腎炎可有效降低ANA和抗雙鏈DNA抗體陽性率，降低患者紅斑狼瘡活動度，提升免疫功能，促進腎功能恢復，減輕病情，提高臨床療效，值得臨床應用并推廣。

參考文獻

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