貝伐珠單抗靶向治療非小細胞肺癌的療效及對患者腫瘤標志物的影響

【摘要】目的 探究貝伐珠單抗靶向治療非小細胞肺癌的療效，以及對患者癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、細胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平的影響。方法 選擇鎮江市第一人民醫院2017年1月至2021年12月接診的66例非小細胞肺癌患者，以隨機數字表法分為對照組（33例，培美曲塞+鉑類化療方案治療）、觀察組（33例，培美曲塞+鉑類化療方案+貝伐珠單抗靶向治療），連續治療2個周期（21 d為1個周期）。對比兩組患者治療后客觀緩解率、疾病控制率，治療前后腫瘤標志物水平，治療期間肝損害、白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應等不良反應發生情況。結果 治療后觀察組患者客觀緩解率、疾病控制率較對照組均顯著升高；治療后兩組患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平較治療前均顯著降低，觀察組顯著低于對照組（均Plt;0.05）；治療期間兩組間各項不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）。結論 貝伐珠單抗靶向治療可有效提升非小細胞肺癌化療患者的臨床療效，促進病情改善，有效降低患者血清腫瘤標志物水平，抗癌效果顯著，且藥物安全性良好。

【關鍵詞】非小細胞肺癌 ; 貝伐珠單抗 ; 癌胚抗原 ; 糖類抗原125 ; 細胞角蛋白19片段抗原21-1

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.06.0054.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.06.018

非小細胞肺癌是肺癌的常見類型，具有惡性程度高、對放化療敏感度高、初治緩解率高、復發風險高等特點。臨床針對非小細胞肺癌常用分子靶向治療、藥物化療、姑息性放療等，目前以鉑類為基礎的化療方案是治療該疾病的傳統方法，其中順鉑因廣譜抗瘤作用而被廣泛應用，培美曲塞是一種抗葉酸制劑，可通過多靶點作用抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶活性，破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，從而達到阻斷腫瘤細胞復制、抑制腫瘤生長的目的[1]。相關研究指出，順鉑聯合培美曲塞在肺癌治療中可取得較理想的效果，然而患者的5年生存率仍然較低[2]。近年來研究發現，新生血管的生成在實體腫瘤的發生、增殖及轉移過程中起著至關重要的作用[3]，故認為抗血管生成藥物會導致腫瘤血管退化，阻礙新生血管的生成，延緩病情進展。貝伐珠單抗作為一種新型抗血管生成藥物，通過阻斷血管生成，抑制腫瘤的生長、轉移，可有效延長患者生存期，被廣泛用于治療各類轉移性腫瘤[4]。因此本研究旨在探究貝伐珠單抗靶向治療非小細胞肺癌的療效，以及對患者腫瘤標志物水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇鎮江市第一人民醫院2017年1月至2021年12月接診的66例非小細胞肺癌患者開展前瞻性研究，以隨機數字表法分為兩組，每組33例。對照組中男、女患者分別為27、6例；年齡52～76歲，平均（64.85±7.67）歲；TNM分期[5]：Ⅱ、Ⅲ a、Ⅲ b期分別為31、1、1例。觀察組中男、女患者分別為25、8例；年齡51～77歲，平均（62.00±7.22）歲；TNM分期：Ⅱ、Ⅲ a、Ⅲ b期分別為29、3、1例。兩組患者基線資料經比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），可行組間比較。納入標準：符合《中國原發性肺癌診療規范（2015年版）》 [6]中的診斷標準，且經手術病理、影像學檢測確診為非小細胞肺癌者；預計生存期≥ 6個月；首次進行化療方案治療者等。排除標準：伴其他占位性病變、腎功能不全者；合并其他部位惡性腫瘤者；合并嚴重心、肺功能不全者等。本研究已通過院內醫學倫理委員會批準，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組患者培美曲塞+鉑類化療方案治療：第1天給予注射用培美曲塞二鈉（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20051288，規格：0.2 g/支）500 mg/m2靜脈滴注，30 min滴注完畢；第1、2、3天分別予以注射用順鉑（凍干型）（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023460，規格：10 mg/支），即75 mg/m2藥物與500 mL的0.9%氯化鈉溶液混合均勻之后進行靜脈滴注，21 d為1個化療周期，連續治療2個周期。在此基礎上，觀察組患者加用貝伐珠單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，注冊證號S20170035，規格：100 mg/瓶）靶向治療，即化療第1天靜脈滴注7.5 mg/kg體質量貝伐珠單抗，21 d為1個周期，連續治療2個周期。觀察患者在整個用藥過程中病情變化及用藥情況，確定有無異常表現，針對異常問題，及時提出相應的處理措施。

1.3 觀察指標 ①參照《中國原發性肺癌診療規范（2015年版）》 [6]中的相關標準進行療效判定，分為完全緩解（治療后腫瘤病灶完全消失，且保持至少≥ 4周）、部分緩解（治療后腫瘤病灶最長徑之和縮小幅度≥ 30%，且持續時間≥ 4周）、疾病穩定（治療后腫瘤病灶最長徑之和縮小幅度 lt; 30%或增加幅度 lt; 20%，未見新病灶）、疾病進展（治療后腫瘤病灶最大直徑增加幅度≥ 20%，或出現新病灶）?？陀^緩解率=完全緩解率+部分緩解率；疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩定率。②在晨起空腹狀態下采集患者靜脈血5 mL，常溫條件下靜置1 h，經多用途高效離心機（美國貝克曼庫爾特有限公司，型號：Avanti J-E）離心，時間15 min、轉速3 000 r/min、離心半徑13.5 cm，取血清，保存在-80 ℃冰箱內待測，采用化學免疫發光法檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平。③統計兩組患者不良反應（白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、肝損害等）發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS 26.0統計學軟件分析數據，計數資料以[ 例（%）]表示，采用χ2檢驗；經K-S檢驗證實計量資料符合正態分布，以（ x ±s）表示，采用t檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后觀察組患者客觀緩解率（39.39%）、疾病控制率（81.82%）較對照組（15.15%、54.55%）均顯著升高，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標志物水平比較 較治療前，治療后兩組患者腫瘤標志物（CEA、CA125、CYFRA21-1）水平均顯著降低，觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 治療期間兩組患者各項不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05），見表3。

3 討論

非小細胞肺癌在臨床上較為常見，與環境因素、遺傳、營養狀況、免疫功能、吸煙等原因密切相關，表現為咳嗽、咯血、發熱、聲音嘶啞等癥狀，嚴重影響患者生活質量，危及生命。培美曲塞作為一種多靶點抗代謝類腫瘤藥物，可通過阻斷葉酸代謝途徑中的酶的活性對腫瘤細胞代謝產生影響，減少細胞內遺傳物質的合成，從而達到抑制腫瘤細胞增殖的目的；順鉑作為第一代的鉑類化療藥物，可通過損傷腫瘤細胞的DNA，抑制其有絲分裂，殺滅腫瘤細胞，兩者合用的抗腫瘤作用較明顯[7]。但部分患者對化療敏感性較低，加上藥物相關不良反應的產生，加重患者不適感，降低治療依從性。眾所周知，血供是腫瘤生長的必需條件，而血管內皮生長因子及其受體直接影響著血管的生成。因此，抗血管生成藥物對非小細胞肺癌患者預后發展具有良好的改善作用，通過破壞腫瘤血管結構、抑制血管內皮生長因子水平等，使腫瘤細胞最終因缺血而壞死。

貝伐珠單抗是可通過阻斷人血管內皮生長因子的生物活性的重組人源化免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，以此達到阻礙腫瘤新血管生成的目的，控制病情進展，提高存活率，延長生存期限[8]。所以，臨床上認為非小細胞肺癌患者在接受化療治療的基礎上聯合貝伐珠單抗靶向療法，具有明顯的協同增效作用。本研究結果發現，治療后觀察組患者客觀緩解率、疾病控制率均較對照組顯著升高，提示貝伐珠單抗靶向治療非小細胞肺癌患者的臨床療效更理想，可以促進病情改善?；熕幬锏牟涣挤磻獣绊懟颊叩纳?、心理狀況，從而導致患者服藥依從性降低，降低治療效果，加重病情程度[9]。本研究中，對照組、觀察組患者各項不良反應發生率比較，差異均無統計學意義，說明貝伐珠單抗靶向治療非小細胞肺癌患者，不會增加不良反應的發生，為患者治療安全提供有力保障?？赡茉蚴?，順鉑在直接作用于機體腫瘤細胞的同時也會在一定程度上影響正常細胞，故引起患者出現血小板減少、白細胞減少等不良反應；但貝伐珠單抗作用于腫瘤血管的形成，并未直接作用于腫瘤細胞與機體正常細胞，故聯合用藥沒有明顯增加患者不良反應的發生[10]；另外，也可能與本研究樣本量小有關，因此仍需進一步深入研究。

腫瘤的發生、發展、浸潤、轉移可導致患者體內腫瘤標志分子水平異常升高，促進疾病的進一步惡化發展。CEA是一種在消化道上皮組織、肺、乳腺組織等部位表達的腫瘤相關蛋白，可參與細胞的識別、調節過程，對肺癌的診斷敏感性較高。CA125是一種由卵巢漿液性腺囊瘤、骨髓瘤的雜交得到的單克隆抗體所能識別的抗原，健康人體內含量極低，一旦人體細胞、組織發生惡變，其水平迅速增高，并釋放入血。就肺癌患者而言，發病后，其正常細胞組織結構遭到創傷，致使CA125大量滲入至血管內，同時CA125還具有半衰期短的特點，因此可通過觀察CA125水平變化來推斷出腫瘤患者近期情況。研究指出，肺癌患者體內CYFRA21-1呈高表達，即CYFRA21-1水平升高，提示腫瘤細胞增殖迅速，患者預后不良，被認為是非小細胞肺癌的特異性血清腫瘤標志物[11]。本研究中，與對照組比較，治療后觀察組患者各項腫瘤標志物水平均顯著降低，提示貝伐珠單抗靶向方案抗癌作用顯著，可顯著降低非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物水平，控制癌癥細胞的擴散。分析其原因可能為，貝伐珠單抗靶向治療可通過抑制腫瘤細胞的增殖、轉移等作用，阻礙腫瘤新生血管的形成，進而降低腫瘤標志物水平，控制病情進展，促進患者預后轉歸；同時貝伐珠單抗能加快腫瘤血管的退化速度，切斷腫瘤細胞獲得氧氣及其他營養物質的途徑，阻礙新生血管的生長，修復遺留腫瘤血管結構的缺陷情況，使其恢復正常血管通透性，減輕壓力，便于輸送抗腫瘤藥物，故能增強藥物作用，提高抗腫瘤效果[12-13]。

綜上，貝伐珠單抗靶向治療非小細胞肺癌患者的臨床療效更理想，可以促進病情改善，還可有效降低CEA、CA125、CYFRA21-1水平，控制癌癥細胞的擴散，抗癌效果顯著，且藥物安全性良好，但由于本研究樣本量小，因此仍需進一步開展大樣本量深入研究。

參考文獻

郭紅華. 培美曲塞聯合順鉑在非小細胞肺癌治療中的臨床效果及安全性[J]. 基層醫學論壇， 2021， 25（4）： 505-506.

耿慧琴. 貝伐單抗聯合培美曲塞加順鉑一線化療方案在肺癌中的應用價值研究[J]. 中國醫學裝備， 2014， 11（7）： 99-101， 102.

王婧怡， 彭文穎， 江美林， 等. 抗血管生成藥物聯合免疫檢查點抑制劑治療晚期非小細胞肺癌的研究進展[J]. 中國肺癌雜志， 2021， 24（3）： 196-203.

蔣一玲， 張傳領， 陳承， 等. 貝伐珠單抗聯合靶向治療對EGFR突變型非小細胞肺癌患者的療效觀察[J]. 中華全科醫學， 2021， 19（8）： 1306-1309.

劉俊倫， 哈敏文. 第7版、第8版肺癌TNM分期對NSCLC患者預后判斷的差異[J]. 醫學與哲學， 2018， 39（8）： 45-48.

支修益， 石遠凱， 于金明. 中國原發性肺癌診療規范（2015年版）[J]. 中華腫瘤雜志， 2015， 37（1）： 67-78.

鄭穎妮， 黃琦， 周艷華. 阿法替尼靶向治療與培美曲塞聯合順鉑治療表皮生長因子受體突變晚期非小細胞肺癌的臨床療效[J]. 癌癥進展， 2022， 20（2）： 170-173.

王文婷， 袁學東， 張建英， 等. 貝伐珠單抗聯合培美曲塞加順鉑治療晚期驅動基因陰性肺腺癌的效果及不良反應分析[J]. 中外醫學研究， 2021， 19（19）： 10-13.

白玉梅， 薛麗. 貝伐珠單抗聯合培美曲塞/順鉑治療晚期非鱗非小細胞肺癌療效及安全性觀察[J]. 實用醫技雜志， 2019， 26（4）： 484-486.

張軼群， 琚長斌， 李芳， 等. 非小細胞肺癌患者貝伐珠單抗相關不良反應臨床分析[J]. 藥物不良反應雜志， 2022， 24（5）： 233-238.

楊洪娟. 貝伐珠單抗聯合化療對非小細胞肺癌治療效果及腫瘤標志物的影響[J]. 中國處方藥， 2022， 20（10）： 121-123.

戴麗， 王小華， 楊萬春， 等. 貝伐珠單抗聯合TP化療方案對晚期非鱗癌非小細胞肺癌患者免疫功能、生活質量和血清腫瘤標志物的影響[J]. 現代生物醫學進展， 2021， 21（11）： 2174-2178.

宋琳， 韓蕓， 魏麗群， 等. 貝伐珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑方案對晚期非鱗非小細胞肺癌患者相關細胞生長因子及腫瘤標志物的影響[J]. 實用藥物與臨床， 2020， 23（6）： 510-513.