腫瘤患者身體成分對化療藥物所致不良反應影響的研究進展

【摘要】惡性腫瘤患者在化療中產生的不良反應不僅影響患者的生活質量，而且也可能導致患者依從性降低，使治療效果不佳，影響患者生存周期。身體成分與機體內藥代動力學過程密切相關，身體成分分析作為身體組分與機能的評估手段，能較好地預測抗腫瘤藥物的毒性與療效。現就惡性腫瘤患者身體成分分析、身體成分檢測方法、腫瘤患者身體成分對化療藥物所致不良反應的影響等方面進行綜述，為臨床減少化療藥物所致不良反應提供新的思路與方向。

【關鍵詞】惡性腫瘤 ; 肌肉減少癥 ; 身體成分 ; 劑量限制性毒性 ; 體表面積 ; 瘦體質量

【中圖分類號】R730.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.06.0128.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.06.042

惡性腫瘤比良性腫瘤生長迅速，且腫瘤細胞活躍，可能在生長過程中對周圍組織器官造成壓迫，產生疼痛感，或引起某些器官功能出現障礙，從而對機體產生比較明顯的影響；同時還可能通過血液系統、淋巴系統轉移到其他臟器，發展為晚期惡性腫瘤，危及患者生命，使患者生存期明顯受限。化療是許多惡性腫瘤治療的標準程序，可在一定程度上延長患者的生存周期，但其同時也會作用于機體正常細胞，引起諸多不良反應，導致惡性腫瘤患者生活質量明顯下降。關于化療所致的不良反應是影響惡性腫瘤患者預后與生活質量的重要因素，因此，如何減輕化療所致不良反應是目前臨床的一個研究重點。化療劑量通常是基于體表面積（BSA）計算的，但是這種計算方式忽略了身體中單獨的組織區室，例如瘦體質量（LBM）， LBM被認為是藥物分布的重要身體組織。部分研究表明，骨骼肌構成了非親脂性藥物分布的瘦組織區室的重要部分，因此， LBM降低的患者藥物分布體積更小，相應局部藥物血藥濃度會增加，因此導致化療藥物毒性可能增大[1-2]。有研究顯示，在肌肉減少癥患者中，BSA較大時，將驅動更高的絕對化療劑量，可能分布在LBM內被其代謝和清除，從而導致更高的不良反應發生率[3]。現就腫瘤患者身體成分對化療藥物所致不良反應的影響進行綜述，為臨床改善化療藥物造成的不良反應情況提供參考。

1 惡性腫瘤患者身體成分分析

身體成分變化與多種疾病的發生發展密切相關，對于惡性腫瘤患者來說，腫瘤所致機體高代謝狀態、各種原因所致營養不良、慢性炎癥均可導致身體各組分發生變化。身體成分的影像學評估應用于臨床實踐，具有改善患者身體機能和計算化療劑量的潛力。鑒于身體成分對惡性腫瘤患者化療不良反應和預后的不良影響，或許通過恰當的營養干預和體育鍛煉可以改善患者疾病結局，但仍需要進一步的臨床試驗去研究和驗證。

1.1 身體成分分析概述 身體成分分析作為人體生物學的分支之一，反映了機體在細胞、分子等各種水平上對內外因素的應答過程，研究者們依據水、蛋白質、礦物質、脂肪等基本化學成分將人體分為若干組分，先后建立了三類身體成分模型，即兩組分模型、三組分模型及多組分模型。常用的為兩組分模型，將身體成分分為脂肪組織（FM）和去脂肪組織（FMM）兩部分。FMM亦可稱為LBM，包括肌肉、內臟、骨骼等。對于惡性腫瘤患者來說，腫瘤疾病所致機體高代謝狀態、各種原因所致營養不良、慢性炎癥均可導致人體各組分發生變化[4]，因此通過對身體成分分析，不僅能觀察患者全身營養狀況，也能夠預測抗腫瘤藥物毒性及患者預后情況。

1.2 惡性腫瘤與肌肉減少癥 肌肉減少癥通常被定義為肌肉質量下降后的身體機能下降，伴或不伴有肌肉脂肪浸潤增加。對于患有肌肉減少癥的腫瘤患者評估身體成分很重要，在脂肪組織增加時的骨骼肌損失被稱為少肌性肥胖。 BARACOS等[5]人報道，在非小細胞肺癌患者中肌肉減少癥的總體患病率為46.8%，其中61%的男性和31%的女性患有潛在的肌肉減少癥，而存在體質量減輕的患者只有25%。蔡麗雅等[6]報道稱，腫瘤化療患者罹患肌肉減少癥的風險高于一般人群，且腫瘤患者發生肌肉減少癥后更容易出現化療不良反應，導致患者生存質量低下和預后不良。因此，準確測量肌肉質量，識別患有肌肉減少癥的腫瘤患者并給予適當的干預措施非常必要。

2 腫瘤患者身體成分檢測方法

腫瘤患者最常用的身體成分評估包括人體測量方法、生物電阻抗分析法（BIA）、計算機斷層掃描（CT）、雙能X射線吸收測定法（DXA）及核磁共振（MRI）。

2.1 人體測量方法檢測身體成分 人體測量方法包括體質量、皮褶測量、BMI及體表，但是由于無法區分骨骼肌質量和脂肪組織，因此這種方法并不太準確。

2.2 BIA檢測身體成分 BIA借助置于體表的電極向被測者輸入單頻率或多頻率的微小電流，檢測相應的電阻抗及其變化，并通過公式計算獲得人體各成分的含量，具有無創、操作簡單等特點。采用BIA法檢測不同部位惡性腫瘤患者，可及時發現患者潛在的營養風險并提供營養治療，對提高臨床療效、減少并發癥、縮短住院時間具有重要意義[7]。但BIA法也具有局限性，對于不同種族、性別及BMI的人群，采用不用的BIA檢測設備，或采用不用的公式進行計算，所得的相位角的臨界值均不相同，因此對特定人群、特定癌種的相位角相關研究，并不能推廣應用于其他人群。同時還受機體水分變化影響，機體的水分發生較大變化時，如患者出現嚴重脫水、水腫、胸腔積液、腹腔積液等情況，也會導致測量出現嚴重誤差。

2.3 CT檢測身體成分 CT利用X線的穿透性與人體內不同的組織，對放射線衰減能力不同而進行成像，X線示穿透人體之后，射線強弱取決于各臟器內組織密度，如果組織為密度較大的骨骼，就會吸收比較多的射線，檢測器就能檢到比較弱的信號，且CT檢查為無創檢查，在臨床上應用廣泛[8]。CT可以通過定量的方式對骨骼、脂肪和肌肉進行檢測，不僅可以提供肌肉質量信息，還可以同時提供臨近血管或器官的結構和關系等解剖學信息，幫助診斷肌肉減少癥。

2.4 DXA檢測身體成分 DXA是通過高低能量的兩種射線，同時穿過人體，在低能量時，骨骼的衰減程度要比軟組織衰減程度大；在高能量時，骨骼與軟組織的衰減程度是相當的，以此來區分骨組織與軟組織，所以DXA能非常精確地測量出人體骨密度。 DXA檢測速度快，輻射暴露低，操作簡單，不需要操作者具備高超的技術技能；DXA不僅可以區分瘦組織和脂肪，而且可以測量特定區域的脂肪與LBM含量，對于評估與肥胖相關疾病的發生風險、肥胖程度有重要的作用，但DXA并不是臨床患者的常規檢查，而且DXA無法區分皮下脂肪與內臟脂肪，也無法區分瘦組織中的內臟與肌肉[9]。

2.5 MRI檢測身體成分 MRI的原理是利用一個強磁場和一個微弱的電磁場，讓被檢測的物體中的原子核處于一種特殊的狀態，然后用一個探頭來接收這些原子核發出的信號，并將其轉換為圖像顯示出來，可以用來檢測人體內部結構和組織的影像，并獲得高分辨率的影像，從而獲得更多的醫學信息。 MRI可以對身體成分進行精確的分析，較高的成本是限制其在身體成分分析中廣泛應用的重要因素，而且MRI研究身體成分指標的數據非常缺乏[10]。

3 腫瘤患者身體成分對化療、靶向藥物所致不良反應的影響

目前確定化療劑量的方法是使用BSA，且相關研究表明，化療藥物劑量強度及臨床療效、毒性之間存在一致的關系。盡管目前沒有BSA計算的通用標準，但每種算法基本上都基于患者的身高和體質量。然而，基于不同公式對患者的BSA估計值在廣泛的BMI值范圍內變化不大（lt;10%）[11]。盡管基于BSA進行了標準化，但由于患者的化療療效和毒性的個體化變化，使用BSA來確定成年腫瘤患者的化療劑量仍受到了質疑。

3.1 LBM與化療藥物所致不良反應的關系 根據BSA進行的化療劑量沒有考慮身體成分，可能會導致肌肉減少癥患者的藥物暴露量增加。因此越來越多專家開始考慮是否可以使用身體成分作為評估患者的用藥劑量的標準。 LBM是接受化療方案患者劑量限制性毒性（DLT）反應和神經病變的獨立預測因子，因此，合理推斷肌肉減少癥患者每單位LBM的藥物暴露量可能更大，從而導致化療所致不良反應的可能性增加。YOUN等[12]人對152名接受一線吉西他濱加白蛋白紫杉醇治療的患者研究發現，白蛋白紫杉醇劑量/LBM范圍為0.98～8.76 mg/kg體質量，

在5.83 mg/kg體質量閾值以上，58.1%的患者經歷了DLT，閾值以下，則36.4%的患者經歷了DLT，差異有統計學意義（Plt;0.05）；與低于該臨界閾值的患者相比，高于該臨界閾值的患者周圍神經病變的發病率更高，這項探索性研究表明，在接受吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇治療的患者中，骨骼肌與化療毒性存在若干潛在關聯。BERINDAN-NEAGOE等[13]研究中選取62名Ⅰ/Ⅲ期結腸癌患者，調查了基于LBM的5-氟尿嘧啶（5-FU）化療毒性，發現整個人群的5-FU/LBM平均值在有、無毒性方面存在差異，且差異有統計學意義（Plt;0.05）；在有、無DLT的患者之間，每公斤LBM的劑量比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），這項研究發現，基于LBM的劑量可區分DLT高風險和低風險的患者。同樣， ALI等[14]研究得出了相似的結論，根據奧沙利鉑劑量/kg體質量

LBM的估計值將數據分為3.09～3.55，最高劑量/LBM組中有39.9%的患者發生DLT，其中25%發生神經病變，而最低劑量/LBM組中有8.3%的患者發生DLT，且沒有神經病變， DLT與神經病變的發生率比較，均差異有統計學意義（Plt;0.05）。根據LBM標準化的奧沙利鉑劑量可以強烈區分個體患者發生DLT的可能性，尤其是周圍神經病變。在新輔助化療方面， TAN等[15]研究報道稱，接受化療的89名癌癥患者中有41.6%發生DLT，同時與沒有肌肉減少癥的患者相比，肌肉減少癥患者的DLT患病率更高，說明肌肉減少癥是DLT的重要預測因素。肌肉減少癥和LBM的更高劑量化療是化療不良反應增加的危險因素，而ROLLINS等[16]研究中對98名接受基于吉西他濱化療的轉移性胰腺癌患者的亞組分析發現，肌肉減少癥與治療毒性之間沒有關聯；而在更廣泛的文獻中證實肌肉減少癥已被認為是化療毒性的危險因素。

3.2 LBM與靶向藥物所致不良反應的關系 除了化療藥物，部分研究探索了身體成分與靶向藥物毒性之間的關系。MIR等[17]研究報道了在接受索拉非尼治療的40名肝癌患者中，27.5%的患者患有肌肉減少癥，45%的患者在治療的第1個月經歷了DLT，肌肉減少癥患者的DLT發生率明顯高于非肌肉減少癥患者（82% vs 31%），差異有統計學意義（Plt;0.05）。 ARRIETA等[18]研究報道稱，在入組的84名晚期非小細胞肺癌患者中，與具有較高LBM和BMI值的患者相比，具有較低LBM和BMI的患者發生了更多的DLT（71.4% vs 18.8%），差異有統計學意義（Plt;0.05），該研究表明，營養不良是晚期非小細胞肺癌患者發生DLT的獨立危險因素。上述研究說明，LBM降低的患者藥物分布體積更小，使得毒性增大。對于少肌型肥胖患者來說，雖然增加的脂肪組織可以促進BSA，增加絕對化療劑量，但相對藥物分布體積可能不會以相同的比例增加[19-20]。因此，專注于增加腫瘤患者肌肉質量或預防肌肉質量指數、密度降低的干預措施及根據肌肉質量調整化療劑量的研究可能對于預防肌肉減少癥患者的化療不良反應很有價值。

在臨床實踐中結合身體成分分析將幫助臨床醫師早期識別肌肉減少癥患者，促進基于LBM的個性化劑量化療的患者病情恢復，降低化療所致不良反應發生率[21]。目前關于身體成分與化療所致不良反應之間關系的研究仍然較為少見且異質性很大，但傾向于建議化療劑量應更好地考慮身體成分而不是BSA，未來的研究應該致力于探索身體成分在腫瘤臨床治療中可能發揮的作用。

4 小結與展望

本綜述強調了評估身體成分的重要性，并表明肌肉減少癥可以作為化療藥物所致不良反應嚴重程度的預測因子，且在過去10年中，身體成分已被確定為各種抗癌治療的毒性預測因素。在多個研究中，包括轉移性乳腺癌患者使用卡培他濱化療、結直腸癌患者使用5-FU化療及肝癌患者使用索拉非尼化療，均發現肌肉減少癥與化療藥物毒性增加有關。肌肉減少癥可以預測藥物的過度暴露，從而預測劑量依賴性毒性的發生。因此，評估身體成分可能是整合到患者管理中的一種簡單而有效的方法。LBM與藥物藥代動力學的相關性比BSA更好，許多細胞毒性化療藥物分布于LBM，因此，肌肉減少癥患者的化療藥物劑量相對過高，具有過量的細胞毒性。特別是在幾種惡性腫瘤中，LBM或肌肉減少癥比BSA更能預測5-FU相關毒性。因此，設定身體成分可以為評估化療相關毒性的風險，確定化療藥物的最佳劑量提供額外的重要信息。但是目前關于身體成分與化療藥物所致不良反應關系的研究比較少見，未來可以更多關注于患者的身體成分與化療藥物之間的關系，個體化調整患者用藥方式與劑量及在化療期間對患者進行及時的營養干預以提高患者對化療藥物毒副反應的耐受力，使患者的生活質量及預后提高是未來需要共同努力的方向。

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