醋酸亮丙瑞林微球治療中樞性性早熟的臨床療效分析

【摘要】目的 探討醋酸亮丙瑞林微球在控制中樞性性早熟中的價值，為臨床提供參考。方法 選取2020年9月至2022年1月鄒城市婦幼保健計劃生育服務中心收治的100例中樞性性早熟患兒作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組50例。對照組患兒采用人生長激素治療，觀察組患兒在對照組的基礎上加用醋酸亮丙瑞林微球治療。評估臨床治療效果，并檢測患兒治療前后性激素及生長指標變化。結果 觀察組患兒的臨床療效優于對照組（Plt;0.05）。治療后，兩組患兒卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）及雌二醇（E2）水平低于治療前，且觀察組低于對照組（Plt;0.05）。治療后，兩組患兒骨齡和生長速度低于治療前，體質量和預測終身高高于治療前，且觀察組患兒骨齡和生長速度低于對照組，體質量和預測終身高高于對照組（Plt;0.05）。結論 在中樞性性早熟治療中，醋酸亮丙瑞林微球可改善性激素水平，同時促進患兒健康生長，值得臨床應用。

【關鍵詞】醋酸亮丙瑞林微球；中樞性性早熟；臨床療效；促黃體激素；雌二醇

【中圖分類號】R725.8 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.13.0030.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.13.010

中樞性性早熟作為發育異常性疾病，由肥胖、遺傳及環境等多種因素所致，導致女童提前出現乳房發育、陰毛生長及身高異常增加等癥狀，若未及時采取科學方案控制，不但可導致骨骼異常生長，增加其心理壓力，而且在患兒成年后期身高會受限，因此需及時采取合理方案治療[1]。中樞性性早熟是源于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素的分泌，導致性腺軸功能提前被激活，促使內、外生殖器發育及第二性征的出現，因此臨床認為對于該病可選擇促性腺激素進行治療，通過抑制性腺的發育達到延緩骨骼發育的目的。醋酸亮丙瑞林是一種強效促性腺激素釋放類藥物，適應證包括性早熟，該藥物可降低腺垂體的敏感性，可減少促黃體生成素分泌，但臨床對其用藥方案尚未達成共識[2]。為明確其具體治療價值，本研究選取100例確診為中樞性性早熟的患兒展開對照研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年9月至2022年1月鄒城市婦幼保健計劃生育服務中心收治的100例中樞性性早熟患兒作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組患兒均為女性；年齡6～7歲，平均年齡（6.42±0.24）歲；病程6～24個月，平均病程（14.42±4.42）個月；乳房Tanner分期[3]：Ⅱ期32例，Ⅲ期18例。對照組患兒均為女性；年齡6～8歲，平均年齡（6.58±0.11）歲；病程6～25個月，平均病程（14.84±4.34）個月；乳房Tanner分期：Ⅱ期33例，Ⅲ期17例。兩組患兒的一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經鄒城市婦幼保健計劃生育服務中心醫學倫理委員會批準，患兒法定監護人知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《性早熟診療指南（試行）》[4]有關中樞性性早熟的診斷標準，且B超檢查顯示子宮容積在3 cm×3 cm以上者；②滿足用藥指征；③卵巢容積在1 mL以上；④子宮肌瘤lt;5 cm；⑤卵泡個數gt;4個；⑥發病年齡≤8歲；⑦骨齡評估lt;10歲；⑧血清雌激素水平達到青春期（5～40 mmol/L）。排除標準：①對本研究藥物過敏者；②合并生殖細胞腫瘤者；③合并嚴重臟器組織損傷者；④繼發性中樞性性早熟者；⑤甲狀腺功能及生殖系統發育不全者；⑥顱內占位性病變者；⑦性腺、腎上腺疾病者。

1.2 治療方法 對照組患兒采用人生長激素（長春金賽藥業有限責任公司，國藥準字S20010032，規格：4.0 IU/1.33 mg，1.0 mL/瓶）治療，皮下注射0.1～0.15 IU/kg，1次/d。觀察組患兒在對照組的基礎上采用醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥有限公司，國藥準字H20093852，規格：3.75 mg/支）治療，皮下注射100 μg/kg，每隔4周注射1次。兩組患兒持續治療1年。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患兒臨床療效。治療后根據患兒身體各項功能恢復情況評價臨床療效，顯效：患兒療效指數gt;90%；有效：患兒療效指數40%～90%；無效：患兒療效指數lt;40%。療效指數=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%，癥狀積分采用Likert 4級量表評價，分值0～3分，得分越高則臨床癥狀越嚴重[5]。②比較兩組患兒生長激素水平。于治療前后采集患兒空腹肘正中靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心15 min，取血清，采用化學發光免疫分析法測定卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）及雌二醇（E2）水平。③比較兩組患兒生長指標。治療前后根據骨齡（通過X線片進行測量，以腕骨年齡為參考）、體質量、預測終身高（采用中國0～18歲兒童生長曲線圖[6]，根據當前身高推測未來身高）、生長速度[生長速度（cm/年）=兩次測量身高差（cm）/兩次測量時間差（月）×12]等評價生長指標。

1.4 統計學分析 采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以（x±s）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對樣本t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，等級資料比較行秩和檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 觀察組患兒的臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患兒性激素水平比較 治療前，兩組患兒FSH、LH及E2水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患兒FSH、LH及E2水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異無統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患兒生長指標比較 治療前，兩組患兒骨齡、體質量、預測終身高及生長速度比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患兒骨齡和生長速度低于治療前，體質量和預測終身高高于治療前，且觀察組患兒骨齡和生長速度低于對照組，體質量和預測終身高高于對照，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

3 討論

性早熟是性激素水平升高、骨骼提前發育成熟，導致患兒身材矮小、影響正常的生長發育[7]。特別是女童在發生性早熟后會因月經初潮提前到來而出現焦慮、抑郁等不良心理狀態，因此臨床需在確診后及時對該病展開治療[8]。性早熟作為青春期發育領域的重要疾病之一，隨著全球經濟的發展，性早熟女童持續增多，部分發達國家性早熟發生率為0.41%，而中國等發展中國家性早熟發生率也逐年升高，我國性早熟發生率約0.43%。及早選擇合理方案治療對提高性早熟患兒生活質量、身心健康狀態有積極作用[9]。

臨床對女童性早熟的治療多以抑制成熟、促進生長為主，而促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）被臨床證實可有效控制女童性早熟病情，進入機體后通過與垂體促性腺激素釋放激素（GnRH）受體結合，可降低垂體對內源性GnRHa的反應，亦可減少性激素的分泌[10]。其次，GnRHa類藥物可通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）的活動，延緩青春期的進展，在延緩骨成熟的同時延長其生長周期，達到改善體質量及骨齡的目的。本研究結果顯示，觀察組患兒臨床療效優于對照組，FSH、LH及E2水平明顯低于對照組，而骨齡、生長速度相較于對照組降低；體質量、預測終身高相較于對照組升高，由此證實醋酸亮丙瑞林微球可明顯控制中樞性性早熟患兒病情，亦可減少疾病對患兒生長發育情況的影響。分析原因，醋酸亮丙瑞林作為一種GnRHa藥物，既往多被應用在前列腺癌、子宮肌瘤及子宮內膜異位癥等疾病治療中，通過促進腦垂體的發育，可對促黃體生成激素受體產生較強的親和力，而被應用在中樞性性早熟治療中可通過利用激素負反饋機制來抑制患兒垂體-性腺功能的發育，亦可減少腦垂體對促性腺激素的敏感程度，達到減少促黃體生成素分泌、卵泡刺激素分泌的作用，從而達到控制機體內E2水平的目的。其中性激素指標可直接反映機體內各性器官的生長發育情況，通過對性激素指標的觀察及分析，可準確掌握患兒疾病進展及控制情況。FSH、LH屬于糖蛋白激素，由垂體前葉嗜堿性細胞分泌而成，可有效促進排卵、卵泡的生成及子宮的正常發育；E2作為一種天然雌激素，由成熟卵泡分泌而成，可促進性器官的發育，通過降低FSH、LH及E2水平，達到延緩性發育的目的[11-12]。醋酸亮丙瑞林在臨床治療期間可有效控制、調節雌激素水平的發展，從而抑制患兒第二性征的發育及骨骼融合時間；其次，該藥物可延緩患兒生長速度及骨齡發育，在用藥后患兒可明顯感受到乳房回縮，而出現初潮的患兒則會出現月經停止的情況，在性早熟治療中有積極作用。在性早熟治療中選擇醋酸亮丙瑞林，通過在機體內注射載藥微球可提高藥物穩定性，且在注射后不會對機體其他組織造成損傷，同時醋酸鹽在常溫情況下穩定性更高，而給藥后大多經腎臟排出體外，因此安全性較高，不會對治療效果及患兒依從性產生較大影響。最后，醋酸亮丙瑞林屬于微囊型藥物緩釋劑，可以發揮靶向、長效、穩定的優勢，在進入體內通過靶向性結合而將藥物釋放在需要的位置，最大程度提高藥物濃度，確保整體治療效果[13]。

綜上所述，醋酸亮丙瑞林微球在控制中樞性性早熟患兒病情中效果明顯，通過降低性激素水平，達到改善預后效果的目的。

參考文獻

EREN S E， SIMSEK E. Comparison of makorin ring finger protein 3 levels between obese and normal weight patients with central precocious puberty[J]. J Clin Res Pediatr Endocrinol， 2023， 15（2）： 182-189.

楊謹，張剛，楊美琴.醋酸亮丙瑞林在不同BMI女童中樞性性早熟患兒治療中的價值分析[J].現代診斷與治療， 2022， 33（18）： 2746-2749.

李丹，史慧靜，張越，等. Tanner分期看圖自評法在城市青少年中的適用性研究[J].中國學校衛生， 2012， 33（9）： 1029-1032.

中華人民共和國衛生部.性早熟診療指南（試行）[衛辦醫政發（195）號][J].中國兒童保健雜志， 2011， 19（4）： 390-392.

吳永澤，王文絹.不同應答等級對likert式量表特性的影響[J].中國慢性病預防與控制， 2010， 18（2）： 215-217.

李輝，季成葉，宗心南，等.中國0～18歲兒童、青少年身高、體重的標準化生長曲線[J].中華兒科雜志， 2009， 47（7）： 487-492.

魏冬冬，趙鋒，李靖，等.亮丙瑞林微球聯合生長激素治療對中樞性性早熟女童性征異常及性激素的影響[J].臨床和實驗醫學雜志， 2022， 21（23）： 2551-2555.

王海燕，姚平平，張潔，等.醋酸亮丙瑞林治療中樞性性早熟女童的臨床效果及安全性[J].臨床合理用藥雜志， 2021， 14（35）： 139-141.

中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組，中華兒科雜志編輯委員會.中樞性性早熟診斷與治療專家共識（2022）[J].中華兒科雜志， 2023， 61（1）： 16-22.

張欣，田明達，陳琳，等.醋酸亮丙瑞林治療患兒特發性中樞性性早熟中的臨床療效與安全性探討[J].醫學食療與健康， 2021， 19（8）： 8-9.

SCHMITZ-DRAEGER B J， MUHLICH S， LANGE C， et al. Effectiveness and distribution of testosterone levels within first year of androgen deprivation therapy in a Real-World setting： Results from the Non-Interventional German cohort LEAN study[J]. Urol Int， 2021， 105（5-6）： 436-445.

岳宜寰，張敏，吳停停，等.知柏地黃丸聯合注射用醋酸亮丙瑞林微球治療女童中樞性性早熟臨床觀察[J].臨床合理用藥雜志， 2020， 13（35）： 15-17， 20.

儲微，張偲，沈玉霞，等.醋酸亮丙瑞林聯合生長激素治療中樞性性早熟女孩的有效性和安全性[J].兒科藥學雜志， 2020， 26（9）： 12-15.