郭津生：遠離肝癌，慢性肝病患者如何監測與預防

專家簡介

復旦大學附屬中山醫院消化科

上海市中西醫結合器官纖維化學組顧問委員

美國肝病學會會士

亞太肝病學會會員

《中華肝臟病雜志》《肝臟》《實用肝臟病雜志》《肝博士》和J Clin Transl Hepatol等雜志編委

記者：肝癌與哪些因素密切相關？為什么肝癌已經成為臨床上需要重點關注的問題？

郭津生：近年來，隨著醫藥技術行業的進步和科研工作的深入，對多種慢性肝病的治療方法有了突破性進展，這使得疾病的預后和疾病譜都發生了一些變化。慢性肝病的主要病因包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病等。在乙型肝炎治療方面，我們現在有了有效的抗病毒治療藥物，雖然不能完全清除病毒，但可以實現對病毒復制的長期抑制，從而減緩肝病的進展。同時，丙型肝炎也有了根治性的口服抗病毒藥物。自身免疫性肝病等其他肝病也有相應的藥物可以延緩病情進展。

然而，非酒精性脂肪性肝病的發病率在西方國家以及中國都呈現上升趨勢。這種肝病的疾病譜包括單純的脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎，后者可能進展為肝硬化甚至肝癌。雖然目前在我國由非酒精性脂肪性肝病引起的肝癌還不多見，但在一些西方國家已有較多報道，未來我們應該對此給予更多的關注。

談到慢性肝病的結局，盡管有效的治療使得肝硬化失代償的發生和發展得到了控制，但臨床上我們仍然看到兩個方面的不良轉歸。一個是終末期肝硬化及其并發癥，如門靜脈高壓食管胃靜脈曲張破裂出血、自發性腹膜炎、門靜脈血栓、肝性腦病等，這些并發癥會導致患者的不良結局。另一個是肝癌，乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎，或是其他病因引起的慢性肝病，都有可能發展為肝癌。隨著疾病的治療和預后的變遷，肝癌已經成為我們臨床上重點關注的問題。

記者：慢性肝病為什么會發展為肝癌？

郭津生：不同的肝病發展為肝癌的機制是有差異的。以乙型肝炎為例，乙肝病毒具有特殊的致癌機制。它會在宿主的肝細胞核內以超螺旋的共價、閉合、環狀DNA分子長期存在，并可與人的DNA發生整合，改變基因功能，從而增加肝癌的風險。此外，乙肝病毒的病毒蛋白以及機體不同階段發生的肝臟炎癥反應等，也參與誘導肝癌的發生。感染過乙肝病毒的患者即使已經康復并出現抗體，仍然有極低發生肝癌的風險，但風險程度會隨病情嚴重程度呈現顯著差異。

丙型肝炎發展為肝癌的機制有所不同。丙肝病毒雖然沒有整合特點，但其病毒蛋白具有致癌性。在肝損傷和再生的過程中，容易引起遺傳變異，從而增加肝癌的風險。

酒精性肝病導致肝癌的機制主要是氧化損傷。酒精代謝物導致的氧化應激會引起蛋白和DNA的變異，以及表觀遺傳因素的改變，最終可能導致肝癌的發生。

非酒精性脂肪性肝炎導致肝癌的機制也有其特殊之處。脂毒性、脂質代謝紊亂是非酒精性脂肪性肝炎的主要特點。值得注意的是，非酒精性脂肪性肝炎可以在沒有肝硬化的基礎上發展為肝癌，其風險甚至高于某些其他肝病。

除了這些直接病因，環境污染也是導致肝癌的一個重要因素。例如，黃曲霉素和微囊藻毒素等環境毒素都可能增加肝癌的風險。因此，在預防和治療慢性肝病時，我們也需要關注環境污染問題。

記者：慢性肝病導致的癌癥如何監測和防治？

郭津生：關于慢性肝病導致的癌癥的監測，我們通常依賴于一些常規的腫瘤標志物檢查和肝臟超聲、CT或MRI等影像學檢查手段。對于乙肝和丙肝患者，定期檢測HBV DNA載量、肝功能、腫瘤標志物（如甲胎蛋白）以及肝臟形態變化是非常重要的。非酒精性脂肪性肝炎患者，除了肝功能檢查外，還需要關注血脂、血糖等相關指標的變化。從防治角度，及時的病因治療，和臨床早期發現、診斷和治療是最好方法。乙肝和丙肝患者應及時進行抗病毒治療；酒精性肝病患者應戒酒。

在導致癌癥方面，除了前文提到的病因特異的機制外，慢性肝病導致的癌癥還存在一些病因非特異的機制。比如肝硬化，作為肝癌發生的一個獨立風險因素，不論是什么病因引起的肝損傷，肝臟在反復的炎癥、損傷修復和纖維化發生下都可能最終進展為肝硬化。而一旦發生肝硬化，肝癌發生的風險就會顯著增加。以乙肝為例，肝硬化基礎上的肝癌發生風險，比沒有肝硬化基礎的肝癌發生風險要高出20多倍。據統計，大約80%到90%的肝癌患者都有肝硬化背景。

那么，為什么肝硬化會導致腫瘤發生風險增高呢？其中一個重要原因是肝硬化過程中形成的炎癥、纖維化的微環境。這個微環境中有免疫細胞的參與，也有肝星狀細胞的活化。活化肝星狀細胞具有多種功能，可以促進肝癌的發生和發展。例如，它可以產生促血管生長因子，幫助腫瘤微環境的血管生成，同時還可以募集抑制性的T淋巴細胞，形成一個有利于腫瘤生長的免疫耐受微環境。在這樣的微環境下，腫瘤細胞可以生長、定植和轉移，而不受正常機體免疫系統的清除。因此，肝硬化的微環境為腫瘤的發生創造了條件。

在治療和預防肝癌的過程中，我們需要特別關注肝硬化的發生和發展。對于已經發生肝硬化的患者，除了積極治療原發病因外，還需要采取一系列措施來降低肝癌的發生風險。例如，改善生活方式、避免有害物質暴露、定期進行肝癌篩查等。同時，對于尚未發生肝硬化的患者，也需要積極預防和治療慢性肝病，避免其進展為肝硬化。這包括控制病毒感染、戒酒、治療脂肪性肝炎等。

（本文編輯 李永歡）