金黃色葡萄球菌耐藥機制及治療藥物

摘要：金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是引起局部化膿和心內膜炎等多種感染的重要人獸共患革蘭陽性病原菌。其傳播速度快，致病力強，且耐藥性日益嚴重，給全球公共衛生安全和動物養殖業造成了巨大威脅。這對深入了解金黃色葡萄球菌耐藥機制以及藥物新靶點的開發提出了迫切需求。因此，本文對當前臨床使用的抗生素的作用機制和耐藥機理進行了綜述，并特別關注了相關領域的最新研究進展，以期望為臨床防治細菌耐藥和新藥研制提供新的視角和參考。

關鍵詞：金黃色葡萄球菌；耐藥機制；蛋白質合成抑制劑；核酸合成抑制劑；細胞壁合成抑制劑

中圖分類號：R978.1" " " " "文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2024）01-0001-11

Mechanism of Drug Resistance and Treatment of Staphylococcus aureus

Abstract：" Staphylococcus aureus （S. aureus） is a widespread Gram-positive zoonotic bacterial pathogen causing a variety of infections including septicemia and endocarditis. Due to its rapid spread， high pathogenicity and increasing drug resistance， S. aureus has become a serious threat to global public health and animal breeding. This has created an urgent need for an improved understanding of S. aureus mechanism-of-resistance and the discovery of drugs for potential targets. Therefore， this review summarized the mechanism-of-action and mechanism-of-resistance of anti- S. aureus in current clinical use， to provide new perspectives and references for the prevention and treatment of bacterial resistance and new drug development.

Key words：" Staphylococcus aureus;" "resistance mechanism;" "protein synthesis inhibitor;" "nucleic acid synthesis inhibitor;" "cell wall synthesis inhibitor

金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是一種常見的人獸共患的條件性致病細菌。金黃色葡萄球菌產生的多種毒素（溶血毒素、殺白細胞素和腸毒素等）和酶可引起包括局部化膿性感染和全身血液系統感染在內的多種疾病，嚴重者還易發展成心包炎和敗血癥等[1]。在獸醫臨床上，金黃色葡萄球菌是引起奶牛乳房炎的罪魁禍首，給養殖業和乳制品行業造成巨大的經濟損失[2]。

抗生素的發現，是20世紀巨大的醫學成就。但由于抗生素的廣泛使用甚至濫用，促使病原微生物進化出抗微生物藥物耐藥性，每年至少可造成70萬人的死亡[3]。其中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（Vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA）的廣泛存在與快速傳播對全球公共衛生安全造成巨大威脅。

當前，細菌耐藥性問題已成為全球科學家關注的焦點。研究表明[4]，金黃色葡萄球菌能夠通過復雜多樣的耐藥機制逃避藥物的殺傷。其不僅可以通過改變外膜通透性、利用染色體編碼的外排泵和產生抗生素修飾酶和水解酶，來啟動固有耐藥（Intrinsic resistance）機制對抗生素產生耐藥性。此外，還可以通過基因突變和獲得外源性耐藥基因，啟動獲得性耐藥機制（Acquired resistance）從而影響細菌對抗生素的敏感性。

本文從主要的細胞靶標（即細胞被膜、核酸合成和蛋白質合成）角度出發，對目前應用于治療人類感染和/或用于畜牧業藥物的抗性機制進行了綜述，并對正在開發的新藥物和新靶點抑制劑進行了討論，希望本綜述能夠對研究金黃色葡萄球菌的耐藥機制或者確定新的治療策略提供一定的參考價值。

1 細胞被膜合成抑制劑

1.1 β-內酰胺類抗生素

青霉素能夠與青霉素結合蛋白（Penicillin binding protein，PBP2）結合，從而干擾肽聚糖的生物合成[5]。blaZ基因編碼β-內酰胺酶，可水解青霉素，使藥物失活[6]。blaZ基因表達受到blaI和blaR1基因調控，blaI基因編碼blaZ基因負調控蛋白BlaI，抑制blaZ基因轉錄；blaR1基因編碼相關信號轉導蛋白BlaR1則可解除這種抑制作用。為應對青霉素耐藥在全球范圍的內擴散，半合成耐青霉素酶類藥物，如甲氧西林以及后來的苯唑西林被開發用于臨床。但在甲氧西林用于臨床治療的同一年（1966年），臨床便分離得到一株MRSA[7]。

MRSA通過水平轉移獲得了由mecA基因編碼的PBP2a蛋白。由于PBP2a對大多數β-內酰胺類藥物親和力較低，能夠保證細菌正常的肽聚糖生物合成，因此獲得了對β-內酰胺類藥物的耐藥性[8]。mecA基因位于金黃色葡萄球菌染色體盒（Staphylococcal chromosome cassette，SCC）中，該染色體盒中還存在其他的耐藥基因，可產生對其他抗生素和有害物質（例如重金屬）的耐受性[9-10]。mecA基因轉錄受到blaR1/blaI和mecRI/mecI兩套系統的控制， mecI和blaI基因編碼阻遏蛋白，抑制mecA基因的表達，而mecRI和blaR1分別編碼相關傳感器和誘導蛋白，解除阻遏蛋白的抑制作用。除mecA主要結構基因外，金黃色葡萄球菌對β-內酰胺類抗生素耐藥水平的高低還受到細菌染色體上輔助基因的調控，包括femA、agr和sar等。

此外，家畜相關MRSA（Livestock associated MRSA，LA-MRSA）ST398 SCCmec V 型已成為一個嚴重的公共衛生問題。LA-MRSA ST398不僅可以感染豬、牛、羊和雞等多種動物，還可以通過環境和食物鏈等途徑引發人群感染[11]。有報道[12-13]稱，在豬 LA-MRSA ST398分離株中，發現了由質粒攜帶的新的耐藥基因，如甲氧芐啶耐藥基因dfrK和林可酰胺/截短側耳素/鏈霉素A外排泵基因vga（C）。

1.2 糖肽類抗生素

萬古霉素是治療MRSA感染的首選藥物之一。隨著藥物的廣泛使用，臨床上出現了不同程度的耐萬古霉素的MRSA分離株。其中，中間耐藥金黃色葡萄球菌（Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus，VISA）是萬古霉素臨床治療失敗的重要原因。在長期的藥物壓力下，VISA細胞壁生物合成及穩態相關基因突變，導致其細胞壁結構發生改變、厚度增加和肽聚糖交聯減少，提供了大量錯誤的D-Ala-D-Ala靶點[14]。此外，MRSA從腸球菌中獲得了vanA操縱子，導致了高度耐藥性VRSA的出現[15-16]。

目前，特拉萬星和奧利萬星等半合成脂糖肽類藥物已被批準用于治療急性細菌性皮膚軟組織感染。這些藥物不僅可以抑制細菌肽聚糖合成，還可以裂解細菌細胞膜[17-18]。

1.3 達托霉素

達托霉素（Daptomycin，DAP）在治療MRSA感染引起的菌血癥和心內膜炎中發揮重要作用[19-20]。然而，高水平藥物壓力導致MRSA自發突變，產生耐藥性。例如，mprF基因促進帶有正電荷的賴氨酸-磷脂酰甘油（Lys-PG）的合成，從而排斥帶有正電荷的鈣-DAP復合物靶向細胞膜[21-22]。其次，細菌也可以通過釋放游離的PG，與鈣-DAP復合物結合，干擾復合物插入細胞膜[23]。此外，細胞壁增厚也會影響DAP穿透細胞膜，提示VISA分離株的流行是獲得DAP高度耐藥性的主要風險因素之一[24]。

2 核酸合成抑制劑

2.1 氟喹諾酮類抗生素

氟喹諾酮類藥物通過抑制DNA雙鏈連接，導致細菌死亡[25]。金黃色葡萄球菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥機制主要有2種。包括由grlA基因（編碼拓撲異構酶Ⅳ）和gyrA基因（編碼DNA解旋酶）突變導致的藥物親和力下降；以及PknB激酶磷酸化調節蛋白MgrA，MgrA與不同nor基因（norA、norB和norC）的啟動子結合，調控外排泵基因的表達[26]。其中norA主要泵出親水性的環丙沙星和諾氟沙星[27]，而norB和norC則可泵出疏水性的司帕沙星和莫西沙星。

2.2 利福平和復方磺胺甲惡唑

利福平是一種廣譜性殺菌抗生素，臨床上主要用于治療結核病。此外，利福平也常作為輔助抗生素，與β-內酰胺類或糖肽類抗生素聯用，治療金黃色葡萄球菌引起的菌血癥和心內膜炎[28]。細菌對利福平的耐藥性很容易產生，主要原因是編碼RNA聚合酶β亞基的rpoB基因發生突變，導致藥物親和力降低[29]。

復方磺胺甲惡唑是甲氧芐啶與磺胺甲惡唑的混合物[30]，通過抑制葉酸生物合成（二氫葉酸合酶和二氫葉酸還原酶）來干擾細菌代謝，發揮抑菌作用。據報道[30]，金黃色葡萄球菌對這2種藥物的耐藥率很高，其耐藥性主要源于藥物靶點突變，導致藥物與靶點親和力下降，包括編碼二氫葉酸還原酶的dfrB基因突變，以及dfr家族其他基因，如dfrA、dfrG和dfrK基因的突變[31]。

3 蛋白質合成抑制劑

細菌核糖體是蛋白質合成的工廠，蛋白質合成主要分為翻譯起始、延伸、終止和核糖體再循環四個環節（如圖1A所示）。金黃色葡萄球菌可通過產生滅活酶和藥物修飾酶、染色體突變、靶點修飾與保護和外排作用等機制，能夠對蛋白質合成抑制劑（30S和50S核糖體抑制劑）產生耐藥性（圖1B）。

3.1 30S 核糖體抑制劑

3.1.1 四環素類抗生素

四環素類藥物是一種廣譜型抗菌藥物，是養殖業中應用最為廣泛的抗菌藥物之一。四環素類抗生素的耐藥機制包括外排作用、核糖體保護蛋白和酶促降解機制[32]。

在葡萄球菌中，Tet（K）和Tet（L）是最常見的四環素特異性外排泵。2021年Wang等[33]報告了在葡萄球菌屬中賦予替加環素和依拉環素抗性的新型 Tet（L）外排泵變體Tet（L）F58L和Tet（L）A117V，這導致藥物治療MRSA失敗。2021年Yang等[34]首次描述了含有四環素串聯基因tet（61）-tet（58）的質粒，該質粒能夠在細菌中復制和表達四環素抗性。此外，mepRAB操縱子突變和rpsJ基因（編碼核糖體S10蛋白）突變也與四環素類藥物敏感性降低密切相關。其中，mepR的突變導致了多藥外排泵MepA的過度表達。

四環素核糖體保護蛋白（Ribosomal protection protein，RPPs），是與延伸因子（Elongation factor， EF） EF-G和EF-Tu具有高度同源性的GTP酶。RPPs TetO/TetM決定簇通常位于染色體的接合轉座子上，與EF-G競爭重疊結合位點，依賴GTP水解，將四環素釋放，從而賦予對四環素、米諾環素和多西環素的抗性[35]。然而，在D環C-9位含有側鏈的其他四環素類藥物，如替加環素、依拉環素和奧馬環素，通常在 RPPs蛋白存在下保留翻譯抑制和抗菌活性[36]。

此外，tet（X）編碼黃素依賴性單加氧酶，能夠鈍化或滅活四環素酶。tet（X）及其變異體具有質粒和轉座子的共軛性質，在農業和水產養殖細菌中廣泛存在，可能引起超級耐藥菌在“動物—環境—人類”鏈條中快速傳播。

3.1.2 氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類修飾酶 （Aminoglycosides modifying enzyme，AME） 在氨基糖苷類抗性機制中發揮重要作用。AME編碼基因通常位于質粒、轉座子或整合子等移動元件上，根據產生的修飾分類為氨基糖苷類乙酰轉移酶 （Aminoglycosides-acetyltransferase，AAC）、核苷酸轉移酶 [也稱為腺苷轉移酶 （Aminoglycosides-nucleotidyl transferase，ANT）]和磷酸轉移酶（Aminoglycosides-phosphotransferase，APH）[37]。慶大霉素和新霉素耐藥性由Tn4001編碼的aacA-aphD所賦予[38]。新霉素耐藥性由Tn5405編碼的aphA或aadD引起[39]。

此外，藥物結合位點的修飾也可以降低藥物對其靶標的親和力。例如，16SrRNA甲基轉移酶（RmtC、KamA）甲基化核糖體中的氨基糖苷類結合位點[40]。甲基轉移酶KsgA失活，出現對春雷霉素的適度抗性，RsmG（也稱為GidB）失活會導致低水平的鏈霉素耐藥性[41]。

3.2 50S 核糖體抑制劑

3.2.1 大環內酯—林可酰胺—鏈霉素B （MLSB） 表型

大環內酯類、林可酰胺類和鏈霉素B（MLSB）以同樣的方式抑制細菌蛋白質的合成[42]。葡萄球菌大環內酯類耐藥的三個主要機制是：細菌核糖體的修飾（erm基因），外排泵外排機制（msr基因），以及酶失活，前兩種機制對金黃色葡萄球菌耐藥性的發展起著關鍵作用[43]。

靶位修飾由erm基因介導，通過編碼腺苷酸-N-甲基轉移酶使23SrRNA甲基化，減少MLSB類藥物與細菌核糖體靶位點的結合，導致交叉耐藥性。其中，ermA和ermC基因是導致MRSA分離株MLSB耐藥的重要原因。此外，核糖體蛋白L4（rplD）和L22 （rplV）的突變也表現為MLSB耐藥[44]。

msr基因編碼ATP結合盒（ATP-binding cassette，ABC）轉運蛋白，具有ATP依賴性外排泵活性。從金黃色葡萄球菌分離出對大環內酯類具有抗性的msr（A）和mef（A）可以發揮保護性蛋白質的作用，導致 23SrRNA亞基上的抗生素結合位點被阻斷。最近，Fernandez等[45]在金黃色葡萄球菌的基因組島中發現了新的mef（D）、msr（F）和msr（H）大環內酯類抗性基因，這可能有助于葡萄球菌科物種之間耐藥性的傳播。此外，大環內酯類的酶失活與empC、ereA 和ereB編碼的酯酶的存在有關，磷酸轉移酶MphB也在金黃色葡萄球菌的大環內酯抗性發展中發揮作用。

3.2.2 達福普汀/奎奴普汀（Synercid）

達福普汀/奎奴普汀（Synercid）是一種鏈陽菌素類藥物的混合物，鏈陽菌素A與核糖體P位點結合，鏈陽菌素B阻塞肽出口通道的入口，從而阻斷蛋白質翻譯[46]。其中，鏈陽菌素A的耐藥性通常是由乙酰轉移酶編碼基因（vatA、vatB和vatC）或假定的外排泵基因（vgaA和vgaB）的存在導致的。此外，vgb基因產物也可以通過環狀縮肽的線性化使 B 型鏈陽菌素失活[47]。

3.2.3 惡唑烷酮類

氯霉素乙酰轉移酶（Chloramphenicol acetyltransferase，CAT）導致的藥物失活是金黃色葡萄球菌對氯霉素耐藥的最常見機制[48]。CAT可滅活氯霉素和甲砜霉素，但不能滅活氟苯尼考，因此， CAT引起的耐氯霉素菌株仍對氟苯尼考敏感 。

此外，氯霉素/氟苯尼考外排蛋白FexA和介導利奈唑胺耐藥的23SrRNA甲基轉移酶Cfr也能夠引起氯霉素耐藥[49]。cfr基因編碼RNA甲基轉移酶，介導23SrRNA A2503的甲基化，降低了大多蛋白質合成抑制劑的親和力，賦予“PhLOPSa”（苯酚、林可酰胺、惡唑烷酮、截短側耳素和鏈霉素 A）抗性表型[50-51]，這些藥物均為目前用于人類和/或獸醫學的重要抗菌藥，因此，人類葡萄球菌病原體cfr基因的動物宿主問題成為了廣泛關注的重點[52-53]。據報道[54]，在中國高達5%的豬、雞和鴨的凝固酶陰性葡萄球菌分離株含有cfr基因。同時，在中國、美國以及愛爾蘭等國家都有人類感染攜帶cfr MRSA的病例報道[55]。

利奈唑胺是第一個獲批應用于臨床的惡唑烷酮類藥物。磷酸泰地唑胺作為最新一代惡唑烷酮類藥物，對多重耐藥葡萄球菌和腸球菌均具有活性[56]。革蘭陽性菌對惡唑烷酮類藥物產生耐藥的原因主要包括：cfr基因介導23SrRNA A2503的甲基化，23S rRNA 基因Ⅴ結構區突變 （C2161T、G2576U 、U2500A、G2447U），核糖體蛋白L3、L4和L22（分別由rplC、rplD和rplV編碼）突變，以及通過基因optrA編碼的ABC轉運蛋白外排泵[57]。

OptrA屬于ATP結合盒（ABC）轉運蛋白F家族，該亞家族還包括與多種耐藥性相關的Vga、Lsa、Sal和Msr蛋白[58]。目前為止，optrA基因的抗性機制存在多種假說：一種假說認為其與msr或vga基因類似，通過外排減少目標抗生素在細胞內積累，形成耐藥；另一種認為其與Vga和Lsa蛋白類似，通過直接作用于核糖體而產生抗性表型。值得注意的是，在意大利[59]分離的高度耐利奈唑胺MRSA中檢測到一種新的耐藥基因poxtA，該基因編碼ABC轉運蛋白F家族核糖體保護蛋白，可導致PhLOPSa抗性表型。盡管惡唑烷酮類藥物尚未獲準用于獸醫，但在來源于動物和環境的腸球菌中，檢測到越來越多的利奈唑胺耐藥基因。如2015年，Wang等[60]首次報道了動物源和人源糞腸球菌中由質粒介導的optrA基因。因此，要進一步加強畜禽臨床用藥規范管理和耐藥基因流行的監測。

3.3 夫西地酸和莫匹羅星

夫西地酸 （Fusidic acid，FA）通過干擾延伸因子EF-G從核糖體中的解離來抑制細菌蛋白質合成。由于FA的廣泛使用，近年來其耐藥率顯著上升[61-62]。EF-G（fusA）及獲得性耐藥基因編碼的相關蛋白（fusB、fusC 和 fusD）突變，阻礙FA與EF-G 結合，產生耐藥性[63-65]。

莫匹羅星是一種局部外用抗生素，常用于鼻前庭金黃色葡萄球菌去定植的研究和MRSA感染的治療[66]。莫匹羅星通過干擾異亮氨酰-tRNA合成酶（Isoleucyl-tRNA synthetase，IleRS）活性抑制細菌蛋白質合成。大多數莫匹羅星高度耐藥的分離株都攜帶了含有mupA基因（編碼一種新的IleRS）的質粒[67]。

通過對質粒中mupA基因側翼插入序列的鑒定，發現mupA基因在質粒之間的移動是通過重組完成的。這些質粒通常也攜帶了其他抗菌藥物的耐藥性決定因素，導致大環內酯類、慶大霉素、四環素類和甲氧芐啶的耐藥性。有研究報道[67]了一種新基因 mupB是造成高水平莫匹羅星耐藥的原因之一，而IleRS染色體編碼基因點突變會引起莫匹羅星低水平耐藥[68]。

4 新藥物和新靶點抑制劑

目前抗菌藥物的開發仍聚焦于細胞被膜、核酸和蛋白質生物合成三大靶點，并且通過藥物組合的方式以期達到對抗耐藥細菌的目的。截至2021年3月，全球處于臨床開發階段的43種抗生素中有17種被認為具有潛力治療金黃色葡萄球菌感染引起的疾病（表1）。

4.1 抑制磷壁酸（Teichoic acid）生物合成

磷壁酸是革蘭陽性菌細胞壁的重要組成部分，包括壁磷壁酸（Wall teichoic acid，WTA）和脂磷壁酸（Lipoteichoic acid，LTA）[70-73]。WTA與LTA被認為是革蘭陽性菌潛在的藥物靶標。Targoci是新一代靶向WTA生物合成的小分子藥物[74]，靶標為tarG，它是ABC轉運蛋白的跨膜成分，可將WTA輸出到細胞表面。該化合物可抑制特定金黃色葡萄球菌菌株的生長，包括MRSA，而且其在阻斷細胞內金黃色葡萄球菌生長方面比萬古霉素更有效。Tunicamycin也可以選擇性抑制WTA生物合成，使MRSA重新對β-內酰胺類藥物敏感[75]。

通過修飾WTA或LTA，也可以降低細菌對抗生素的耐藥性。例如，缺少D-丙氨酸的磷壁酸，使金黃色葡萄球菌對萬古霉素的敏感性增加了3倍[76]。

此外，參與細胞壁生物合成與調控的其他蛋白也是潛在的藥物靶標，如肽基轉移酶Fem[77]、WTA GlcNAc糖基轉移酶TarS/TarP[78]和聚合分裂蛋白FtsZ[79]等。其中針對FtsZ蛋白抑制劑的研究最多，從最先的PC19073一直發展到現如今的TXA707和TXA709[80-81]。

4.2 氨酰-tRNA合成酶

氨酰-tRNA合成酶通過兩步特異的催化反應使氨基結合到對應的tRNA上[82-84]，是蛋白質生物合成過程中不可或缺的一類酶。因此，氨酰-tRNA合成酶也是抗生素治療細菌感染的潛在靶標之一。目前已開發出的抗生素莫匹羅星近年來耐藥率顯著上升，該藥在“3.3”中已有介紹。由于苯丙氨酸-tRNA合成酶為金黃色葡萄球菌所特有，因此靶向苯丙氨酸-tRNA合成酶的抗生素可能會更有效地治療MRSA感染[85]。

4.3 脂質Ⅱ循環

脂質Ⅱ循環是革蘭陽性菌細胞壁合成的重要途徑。該途徑中的各種酶和中間產物均是潛在的藥物靶標。除了廣為人知的靶向PBPs的β-內酰胺類抗生素和靶向脂質Ⅱ的萬古霉素外，還有靶向酶MurG的抗生素雷莫拉寧（Ramoplanin），靶向酶MraY的抗生素衣霉素（Tunicamycin），靶向中間產物尿苷二磷酸N-乙酰葡萄糖胺（UPP）的桿菌肽（Bacitracin）、尿苷磷酸（UP）的Friulimicin[86-87]和靶向脂質Ⅱ脂質部分的泰斯巴汀（Teixobactin）[88-89]。此外，Agr群體感應系統和脂肪酸合成途徑的Fab蛋白（FabG、FabZ、FabI和FabF）等也受到了研究人員的廣泛關注。

5 展望

MRSA具有易感染、死亡率高和多重耐藥等特點，當前如何更有效預防和控制MRSA感染也成為熱門研究。目前，臨床使用的抗生素大多針對3種類型的靶點，即細胞壁（青霉素結合蛋白）、核糖體、和DNA 促旋酶/拓撲異構酶。未來應該更側重于開發創新預先沒有存在交叉耐藥性的抗菌藥物，探索新類別或新靶點[90]。例如，以脂肪酸生物合成FabI蛋白為靶點的阿法比星，以及靶向脂質Ⅱ的泰斯巴汀等。當然，這項工作非常具有挑戰性，需要整合大量資源以及加強科研合作[90-91]。此外，一般單一靶點藥物使用后，通常迅速獲得耐藥性，而藥物組合是防止耐藥性發展的最佳策略[92]。最近，有研究者[92]提出限制或者逆轉耐藥性演變的新范式：即通過抑制獲得性耐藥機制，利用藥物之間的相互作用，使耐藥株重新敏感。例如，阿莫西林（半合成青霉素）—克拉維酸（β-內酰胺酶抑制劑）的配對。此外，有研究者已經陸續合成了針對部分藥物耐藥機制的抑制劑，例如靶向氨基糖苷類修飾酶、ErmC甲基轉移酶和外排泵等的抑制劑[93]。當然，這些抑制劑早期可能更適合應用于獸醫畜牧業，因為面對的倫理問題相對較少。因此，需要結合臨床實際情況，制定合適的治療策略抑制耐藥性的演變。

此外，細菌的代謝狀態對抗生素療效十分重要，尤其是在慢性、復發性感染以及耐受感染中。因此，抗生素之間的代謝差異可以為藥物組合的設計提供依據[94]。例如，干擾三羧酸（TCA）循環可降低體外抗生素敏感性；耐受索拉非尼的細胞上調了糖酵解酶HK2的表達，而索拉非尼和HK2抑制劑的組合可導致細胞凋亡并減少小鼠腫瘤的生長。盡管協同組合可能增加耐藥性突變的選擇性優勢，但可以使用更少的藥物更快地清除感染，延緩毒性和耐藥性出現的時間。

針對MRSA的替代治療策略也在探索中，包括但不限于抗體、抗毒素療法、噬菌體和疫苗等[95-96]。其原理主要是通過中和/抑制MRSA毒力因子，從而降低MRSA的定植和感染。而且與抗生素的發現相比，新噬菌體的發現是更迅速的[97]。此外，在獸醫和畜牧業中使用人類醫學中應用的抗菌藥物是非常不明智的，在獸藥中使用單一廣譜抗性機制的藥物也是不可取的，因為這造成了耐藥性的快速發展以及帶來嚴重的連鎖反應。例如，獸藥氟苯尼考對細菌群落抗性的選擇性壓力，造成cfr抗性基因賦予“PhLOPSa”抗性表型，產生交叉耐藥性。作為獸醫工作者，應進一步完善獸用抗菌藥物使用管理及檢測體系，加強獸醫與醫學環境交叉領域合作，以此來降低耐藥性的發生。

控制耐藥性需要一系列策略，包括藥物組合、替代治療、藥物發現以及耐藥性監測[98]。同時也迫切需要利用系統生物學方法，利用抗菌策略來預測細菌感染進化的方向，并引導感染遠離多藥耐藥性。了解金黃色葡萄球菌的耐藥性現狀和抗生素的耐藥機制，能夠更好地為未來金黃色葡萄球菌耐藥的防控提供理論指導，為臨床防治細菌耐藥和新藥研制提供新的視角和參考。

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