銅綠假單胞菌的多黏菌素耐藥機(jī)制

摘要：銅綠假單胞菌是一種革蘭陰性的條件性致病菌，是如今臨床最常見的病原菌之一。近年來由于各類抗生素在臨床和生活中的大劑量、不規(guī)范使用，使銅綠假單胞菌對目前幾乎所有的抗生素都產(chǎn)生了耐藥性。多黏菌素作為對革蘭陰性細(xì)菌作用頗強(qiáng)的一種抗生素，成為了多重耐藥銅綠假單胞菌感染的最后治療手段之一。但是，對現(xiàn)階段臨床分離的銅綠假單胞菌樣品分析表明，部分菌株已經(jīng)逐漸表現(xiàn)出了對多黏菌素的耐藥性。本文就銅綠假單胞菌對多黏菌素耐藥機(jī)制的研究進(jìn)行總結(jié)。

關(guān)鍵詞：銅綠假單胞菌；多黏菌素；耐藥機(jī)制；pmrAB；phoPQ

中圖分類號：R978.1" " " " "文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2024）01-0012-08

Polymyxin Resistance Mechanism of Pseudomonas aeruginosa

Abstract：Pseudomonas aeruginosa （P. aeruginosa）is a gram-negative opportunistic pathogen， which is one of the most common pathogens in clinical practice. Since several antibiotics are used in clinical and everyday settings at high doses and irregularly， P. aeruginosa has become resistant to nearly all of them in recent years. Polymyxin has become one of the last methods to treat multi-resistant P. aeruginosa infection， which is an antibiotic with a strong effect on gram-negative bacteria. Nonetheless， P. aeruginosa clinical samples revealed that some strains had progressively developed a tolerance to polymyxin at this point. Therefore， it is urgent to study the mechanism of P. aeruginosa resistance.

Key words：Pseudomonas aeruginosa;" "polymyxin;" "resistance mechanism;" "pmrAB;" "phoPQ

《2021年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告》顯示，在2020年10月—2021年9月期間，我國革蘭陰性細(xì)菌分離率排名前5位的是：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和陰溝腸桿菌。其中，銅綠假單胞菌占革蘭陰性細(xì)菌分離率的11.8%。全國大部分地區(qū)對碳青霉烯類藥物耐藥的銅綠假單胞菌檢出率為17.7％，部分地區(qū)甚至高達(dá)25％[1]。銅綠假單胞菌基因組龐大，可以編碼大量與菌體代謝、運(yùn)輸和外排有機(jī)物相關(guān)的酶，因此具有高度的環(huán)境適應(yīng)性[2-3]。由于各種抗生素的大規(guī)模、不規(guī)范使用，近年來多重耐藥銅綠假單胞菌菌株的檢出率逐漸升高。然而，大部分多重耐藥銅綠假單胞菌仍然對多黏菌素敏感[4]。

多黏菌素是由多黏類芽孢桿菌產(chǎn)生的多肽類抗生素，有A、B、C、D、E五種。臨床應(yīng)用上市的產(chǎn)品主要是多黏菌素B（Polymyxin B）和多黏菌素E（Colistin）的硫酸鹽和甲磺酸鹽[5]。1947年科學(xué)家第一次在多黏芽孢桿菌的次級代謝產(chǎn)物中提取得到了多黏菌素B[6]，并于1949年提取得到了多黏菌素E[7]。兩種多黏菌素對革蘭陰性細(xì)菌均具有顯著抑制作用，因此從1959年開始被作為抗菌藥物應(yīng)用于臨床。然而由于其嚴(yán)重的腎毒性，多黏菌素逐漸被其他新晉抗菌藥物所替代[8]。PubMed調(diào)查的數(shù)據(jù)表明，從1959年到2005年，由于多黏菌素使用較少，其藥代動力學(xué)和藥效學(xué)資料相應(yīng)也很少。然而，由于多重耐藥的革蘭陰性細(xì)菌的出現(xiàn)，多黏菌素重新開始引起了人們廣泛的關(guān)注。本文通過對國內(nèi)外的文獻(xiàn)進(jìn)行收集并分析，意圖闡明銅綠假單胞菌對多黏菌素的耐藥機(jī)制。

1 染色體介導(dǎo)的耐藥性

細(xì)胞外膜（Outer membrane， OM）是革蘭陰性菌的滲透屏障，保證了細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定[9]。多黏菌素主要靶點(diǎn)是脂多糖（Lipopolysaccharide， LPS），LPS外部的脂質(zhì)A帶負(fù)電，與二價陽離子（主要是Mg2+和Ca2+）相互作用，使外膜整體穩(wěn)定[10]。黏菌素是一種帶正電荷的凈分子，與LPS具有較強(qiáng)的結(jié)合力，并可通過靜電相互作用導(dǎo)致陽離子的置換，釋放LPS。黏菌素通過親脂酸脂肪鏈引入外膜，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加，造成細(xì)胞內(nèi)成分外漏和細(xì)菌死亡，達(dá)到殺菌和抗菌的目的[6，10-12]。在銅綠假單胞菌中存在的多黏菌素耐藥機(jī)制主要有以下幾方面。

1.1 單基因水平

銅綠假單胞菌可以通過對細(xì)菌表面脂質(zhì)A的修飾使其對多黏菌素產(chǎn)生一定的耐藥性[10，12]。早期研究表明銅綠假單胞菌對多黏菌素的耐藥性是適應(yīng)性的，主要受五個雙組分調(diào)節(jié)基因pmrAB、phoPQ、parR/S、ColR/S和CprR/CprS調(diào)控（圖1）[13]。

pmrAB雙組份系統(tǒng)可以直接調(diào)控arnBCADTEF （PA3552-PA3558）操縱子。在LPS上同時添加磷酸乙醇胺（Phosphoethanolamine， pEtN）和4-氨基-4-去氧-L-阿拉伯糖（4-amino-4-deoxy-L-arabinose， L-Ara4N）會產(chǎn)生一個帶正電的LPS分子，最終降低細(xì)胞膜表面與帶正電多黏菌素的親和力，從而導(dǎo)致菌體對多黏菌素的耐藥性[14]。

PmrB的結(jié)構(gòu)域主要分為分泌信號（SS，aa 1-14）、第一跨膜結(jié)構(gòu)域（TM1， aa 15-37）、周質(zhì)域（PD， aa 38-160）、第二跨膜結(jié)構(gòu)域（TM2， aa 161-183）、HAMP結(jié)構(gòu)域（aa 186-238），組氨酸激酶A（HiskA， aa 239-304）和C端ATP結(jié)合域（aa 300-459）。PmrB中的一個關(guān)鍵氨基酸的變化（例如非極性氨基酸改變?yōu)闃O性氨基酸）可以導(dǎo)致arnBCADTEF操縱子過表達(dá)，從而導(dǎo)致銅綠假單胞菌產(chǎn)生多黏菌素的耐藥性[15-16]。PmrB蛋白的周質(zhì)域特別是組氨酸的突變更有利于多黏菌素耐藥性的提高。

相對于pmrB的高突變率，只有少數(shù)pmrA基因的點(diǎn)突變可以導(dǎo)致銅綠假單胞菌產(chǎn)生多黏菌素的耐藥性[17]。PmrAB系統(tǒng)是自我調(diào)節(jié)的，會受到其自身啟動子的控制，并且這種正反饋還可能通過pmrB的突變而進(jìn)一步增強(qiáng)。其他位點(diǎn)的突變（如影響脂質(zhì)A結(jié)構(gòu)和LPS核心低聚糖部分的基因），也可能進(jìn)一步增強(qiáng)銅綠假單胞菌對多黏菌素的耐藥性[15]。

phoP-phoQ基因與外膜孔蛋白基因oprH（oprH-phoP-phoQ）形成操縱子，并受phoP的正調(diào)節(jié)。在低Mg2+、Ca2+等環(huán)境下，PhoP直接與oprH-phoP-phoQ操縱子的啟動子區(qū)域結(jié)合并激活其轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)arnBCADTEF-pmrE操縱子的轉(zhuǎn)錄，引起外膜結(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)而誘導(dǎo)對多黏菌素等陽離子多肽產(chǎn)生耐藥性[18]。最近研究發(fā)現(xiàn)phoPQ系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)slyB，ppgS，papP，mpl和ppgH基因，通過對LPS進(jìn)行修飾或保持細(xì)胞膜的完整性提高對多黏菌素的耐藥性[19]。另外colR/colS和cprR/cprS系統(tǒng)可以通過phoPQ系統(tǒng)增強(qiáng)PhoQ活性并影響L-Ara4N修飾（或者調(diào)節(jié)其他基因）增強(qiáng)對黏菌素的耐藥性[20]。phoPQ系統(tǒng)的突變賦予了中等多黏菌素耐藥特性，而colR/colS和cprR/cprS系統(tǒng)則進(jìn)一步增強(qiáng)了銅綠假單胞菌的耐藥性。

銅綠假單胞菌的生物膜會利用一種特定的調(diào)節(jié)機(jī)制來調(diào)節(jié)BrlR，抵抗已知的多藥外排泵底物的抗菌藥物的作用。BrlR是MerR家族的外排泵激活劑，銅綠假單胞菌通過表達(dá)BrlR抑制phoP、phoQ和arn的轉(zhuǎn)錄調(diào)控對陽離子抗菌肽產(chǎn)生耐藥。但其過表達(dá)又會恢復(fù)對多黏菌素的敏感性[21]。

parR/S雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)不僅可以通過對LPS修飾，也可以通過調(diào)節(jié)外排泵蛋白MexXY/OprM、多胺生物合成途徑PA4773-PA4774-PA4775和arn來提高對多黏菌素的耐藥性[22]。

1.2 多基因相互作用

銅綠假單胞菌對多黏菌素耐藥性的產(chǎn)生并不都是單一基因或單一系統(tǒng)作用的結(jié)果，而可能是一個復(fù)雜的、多步驟的過程。表1總結(jié)了與多黏菌素耐藥有關(guān)的氨基酸突變位點(diǎn)。提示可能至少需要在5個相互獨(dú)立的基因或氨基酸位點(diǎn)上發(fā)生突變才能協(xié)同作用[26]。

僅pmrB突變并不足以解釋突變株對多黏菌素的高抗性。建立并分析分離株系統(tǒng)發(fā)育樹，發(fā)現(xiàn)pmrB基因突變是耐藥的關(guān)鍵。然而，pmrB基因突變的菌株可以引起多黏菌素MIC（Minimum inhibitory concentration， MIC）值上升2倍，但這一結(jié)果還不能完全解釋高耐藥性（高M(jìn)IC值）的來源問題。通過平行進(jìn)化實(shí)驗分析得到lpxC、PA5005，PA5194，pmrB和opr86五個耐藥相關(guān)基因。其中l(wèi)pxC、PA5005和PA5194的突變只有在pmrB或opr86基因突變后才可以增加耐藥性，提示這些基因的突變?yōu)槎囵ぞ豈IC值升高兩倍以上提供了可能。

五個基因突變的聯(lián)合效應(yīng)比單個突變的預(yù)期效應(yīng)放大了128倍，可見它們之間存在很強(qiáng)的功能關(guān)系（圖2）。在含有pmrB突變的途徑中更可能導(dǎo)致高耐藥性，因此pmrB基因的突變比opr86對多黏菌素耐藥的影響更大。這可能是因為pmrB突變對arnB基因的表達(dá)的直接影響更強(qiáng)[26]。

編碼轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的基因突變在環(huán)境適應(yīng)過程中往往比結(jié)構(gòu)基因突變更加重要，這可能是因為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的突變可以影響廣泛的靶標(biāo)，與結(jié)構(gòu)基因突變相比大大增加適應(yīng)性產(chǎn)生的概率[27-28]。在整個適應(yīng)過程中，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的突變更像是突變過程中的節(jié)點(diǎn)，可以通過調(diào)控其他突變的出現(xiàn)頻率，并作為連接點(diǎn)使菌株進(jìn)一步向更高的耐藥性進(jìn)化。

1.3 代謝水平

代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)多黏菌素敏感和耐藥銅綠假單胞菌之間存在代謝差異。細(xì)菌細(xì)胞通過脂質(zhì)A修飾對多黏菌素迅速做出反應(yīng)，從而最大限度地減少相互作用和隨后的細(xì)胞損傷并產(chǎn)生耐藥性，這一發(fā)現(xiàn)也與多黏菌素B處理的耐藥菌株中觀察到的最小代謝和轉(zhuǎn)錄組擾動一致，尤其是有關(guān)于磷脂代謝。與野生型菌株相比，耐藥菌株的精氨酸生物合成基因簇（PA5171-5173）下調(diào)，還發(fā)現(xiàn)crpA的表達(dá)明顯高于PKApmrB突變體，已知PKApmrB在銅綠假單胞菌的高水平多黏菌素抗性中起作用[29]。在耐多黏菌素的銅綠假單胞菌中speDE操縱子的上調(diào)可能與多黏菌素B引起的氧化應(yīng)激有關(guān)，這將有助于其對多黏菌素的耐藥。與野生型銅綠假單胞菌相比，pmrB突變后的菌株主要產(chǎn)生脂質(zhì)A物種，pmrB突變使細(xì)胞在脂質(zhì)代謝上有著明顯變動，尤其是糖肽脂（GPLs），此外磷脂、脂肪酸和酰基輔酶A的含量都有所下降。脂肪酸和酰基輔酶A在磷脂酸（PA）的合成中起關(guān)鍵作用，而PA又是合成所有膜磷脂的關(guān)鍵中間體，這表明磷脂水平的降低可能與多黏菌素耐藥性有關(guān)[30-31]。

在代謝水平上，在假單胞菌屬中天然存在對多黏菌素的抗性與arnBCADTEF操縱子和/或eptB基因的組成表達(dá)有關(guān)，導(dǎo)致pEtN和/或l-Ara4N陽離子基團(tuán)添加到LPS中，因此減少了多黏菌素的結(jié)合，從而引起這些物種的內(nèi)在抗性[32]。Gilleland等[33]還驗證了銅綠假單胞菌在含有不同碳源的培養(yǎng)基上影響細(xì)胞對多黏菌素的敏感性不同。當(dāng)碳源為D-葡萄糖或L-谷氨酸時，觀察到適應(yīng)性抗性，后者也與不飽和脂肪酸的改變有關(guān)[34]。因此，抑制其代謝過程可能是克服黏菌素耐藥性的潛在途徑。

2 質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性

研究發(fā)現(xiàn)mcr基因的獲得是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、宋內(nèi)志賀菌及腸道沙門菌等具有多黏菌素抗性的主要原因[35-36]。2015年，中國學(xué)者首次發(fā)表了關(guān)于mcr-1介導(dǎo)的多黏菌素耐藥性轉(zhuǎn)移的研究成果后，mcr-2、mcr-3、mcr-4、mcr-5、mcr-6、mcr-7、mcr-8、mcr-9和mcr-10先后被發(fā)現(xiàn)[37]。Mcr家族成員間的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系如圖3所示。其中mcr-1是其中研究較深入的基因。

2.1 mcr-1

mcr-1是一種可以讓細(xì)菌產(chǎn)生對多黏菌素耐藥性的基因，是由獨(dú)立于細(xì)菌染色體的質(zhì)粒所攜帶的，并可以在腸道菌群之間進(jìn)行水平轉(zhuǎn)移從而使受體菌株獲得多黏菌素耐藥性。在全球除大洋洲外的其他六大洲均有mcr-1的報道，遍布60多個國家。mcr-1基因最早可能以質(zhì)粒的形式存在于大腸埃希菌中， mcr-1編碼pEtN轉(zhuǎn)移酶，該酶催化pEtN添加到脂質(zhì)A中的磷酸基團(tuán)中導(dǎo)致黏菌素對其靶點(diǎn)的結(jié)合親和力降低[37]。當(dāng)轉(zhuǎn)座因子ISApI1插入mcr-1的5'端后可導(dǎo)致其移動到如pHNSHP45的接合質(zhì)粒上，從而轉(zhuǎn)移到銅綠假單胞菌等其他細(xì)菌。革蘭陰性細(xì)菌對抗菌肽的耐藥機(jī)制非常復(fù)雜，其中多種耐藥機(jī)制主要通過對多種LPS修飾影響其敏感性。mcr-1蛋白通過5個跨膜螺旋錨定到質(zhì)膜周質(zhì)，誘導(dǎo)磷酸乙醇胺共價修飾脂質(zhì)A，促進(jìn)多黏菌素耐藥性的產(chǎn)生[37-40]。通過對mcr-1介導(dǎo)的黏菌素耐藥和黏菌素敏感的蛋白質(zhì)組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了大量差異表達(dá)的蛋白，這些蛋白可能通過調(diào)節(jié)甘油磷脂代謝、LPS生物合成、磷酸遺傳底物的積累、TCA循環(huán)和磷酸戊糖途徑來促進(jìn)mcr-1介導(dǎo)的生物耐藥[34]。

2.2 mcr-5

2018年，Snesrud等[41]首次對銅綠假單胞菌臨床分離株進(jìn)行全基因組測序時在MRSN 12280的染色體基因組中檢測出了Tn-3樣轉(zhuǎn)座子及攜帶的mcr-5基因。MCR-5與MCR-1蛋白的序列同源性僅為36.11%，該蛋白的基因是Tn-3家族轉(zhuǎn)座子的一部分，可能是mcr-5傳播的重要載體[42]。與整個家族相似mcr-5的內(nèi)膜附近也有一個結(jié)構(gòu)空腔可以通過乒乓催化機(jī)制進(jìn)行脂質(zhì)a的修飾。并且mcr-5也可以降低黏菌素引起的活性氧壓力[43]。

2.3 其他Mcr家族成員

已在其他菌種中發(fā)現(xiàn)多個Mcr其他家族成員，例如：2016年在比利時發(fā)現(xiàn)了一種新的存在于IncX4質(zhì)粒上的變異基因mcr-2，是一個PEA轉(zhuǎn)移酶，與mcr-1有76.7%的同源性[44]；在農(nóng)場豬的糞便樣本中發(fā)現(xiàn)了一個mcr-1和mcr-2均為陰性的攜帶黏菌素抗性基因的多耐藥質(zhì)粒mcr-3[45]；mcr-4基因在一個非自主結(jié)合質(zhì)粒上被發(fā)現(xiàn)，與mcr-1、mcr-2和mcr-3不同，mcr-4進(jìn)化出了一種獨(dú)特的表型黏菌素耐藥的分子機(jī)制[46]； mcr-6首次發(fā)現(xiàn)存在于莫拉菌屬中，其與mcr-1的蛋白同源性為82.8% [46]；在中國地區(qū)的肺炎克雷伯桿菌中發(fā)現(xiàn)了一個新的來自單胞菌屬可移動的PEA轉(zhuǎn)移酶基因mcr-7[25]；研究發(fā)現(xiàn)mcr-8基因的獲得會顯著增加大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌對黏菌素的耐藥性[47]；mcr-9基因位于incHI2質(zhì)粒上，已在世界范圍內(nèi)流行，主要分布在克雷伯菌屬中，其他還包括腸桿菌屬、沙門菌屬、檸檬桿菌屬等[45，48]；mcr-10與mcr-9核酸同源性達(dá)79.69%，并與MCR-9氨基酸序列同一性為82.93%。研究發(fā)現(xiàn)MCR-10，MCR-9和MCR-B蛋白起源于一個共同的祖先，mcr-10已經(jīng)存在于腸桿菌目的幾個屬中，具有全球分布性[49]。但以上Mcr家族成員在銅綠假單胞菌屬中發(fā)現(xiàn)甚少。

Mcr蛋白的多黏菌素耐藥機(jī)制與染色體編碼的固有機(jī)制基本一致（圖3），均為降低細(xì)胞膜表面與帶正電多黏菌素的親和力，從而導(dǎo)致菌體對多黏菌素的耐藥性。兩者都是在抗生素選擇性壓力下黏菌素耐藥性的來源。不同的是Mcr家族可以寄位于質(zhì)粒上，造成黏菌素耐藥性的快速演變和傳播，染色體編碼的固有機(jī)制主要通過基因突變或氨基酸的改變實(shí)現(xiàn)耐藥。

目前國內(nèi)針對銅綠假單胞菌耐藥的mcr基因除了mcr-1和mcr-5外其余仍不夠清楚，因此對于mcr各基因型對于耐多黏菌素的銅綠假單胞菌的擴(kuò)散、進(jìn)化和功能的研究十分重要。

3 適應(yīng)性的代價

在適當(dāng)條件下，復(fù)雜的耐藥機(jī)制可以很容易重新進(jìn)化。例如一些多黏菌素高度耐藥的銅綠假單胞菌臨床分離株，在不施加抗生素下進(jìn)行重復(fù)傳代會逐漸喪失耐藥性[50]。在抗生素存在的條件下，生存率是最為主要的選擇參數(shù)，一旦生存，生長便成為了一個次要的因素。因此，基因的進(jìn)化過程和進(jìn)化路徑的影響主要取決于被選擇的性狀和選擇壓力的性質(zhì)。關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的突變可以作為快速進(jìn)化的節(jié)點(diǎn)，進(jìn)而引起多個基因位點(diǎn)的相互作用，最終產(chǎn)生一種新的性狀。在這種靈活的進(jìn)化機(jī)制下，只需要一個有序的突變序列，就可以很容易地進(jìn)化出復(fù)雜的耐藥機(jī)制[51]。

耐藥性的產(chǎn)生可能是以犧牲一部分的細(xì)胞適應(yīng)度為代價的。染色體突變引起的耐藥往往涉及到細(xì)菌基本基因的修飾，獲得質(zhì)粒引起的耐藥通常是由于質(zhì)粒復(fù)制和質(zhì)粒基因表達(dá)的代謝負(fù)荷、宿主基因表達(dá)的中斷和其他代謝效應(yīng)而給宿主細(xì)胞帶來負(fù)擔(dān)。有趣的是在沒有抗生素選擇壓力的體外培養(yǎng)中的突變菌株會被野生型菌株淘汰[52]。

4 結(jié)語

現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌產(chǎn)生多黏菌素耐藥的機(jī)制主要有減少細(xì)胞膜表面負(fù)電荷、改變O多糖抗原、降低磷脂水平和改變細(xì)胞膜通透性等（圖1），但更多、更細(xì)的機(jī)制仍然需要不懈地去發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。多黏菌素作為對抗多重耐藥性細(xì)菌的最后一道防線之一，被人們寄予了厚望[51]。但是在平行進(jìn)化實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，在低濃度多黏素存在的培養(yǎng)條件下，銅綠假單胞菌很快就可以獲得多黏菌素的耐藥性，因此銅綠假單胞菌對多黏菌素耐藥機(jī)制的研究刻不容緩。2020年年初世界衛(wèi)生組織發(fā)布了“未來十年內(nèi)全球健康挑戰(zhàn)清單”，指出抗菌素耐藥性（AMR）的不斷上升是一項持續(xù)而緊迫的挑戰(zhàn)，是目前世界范圍內(nèi)微生物傳染病控制和預(yù)防的主要阻礙[53]。AMR有可能使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)退回到幾十年前的抗生素時代。對此，WHO正在與環(huán)境、農(nóng)業(yè)和動物部門的國家和國際當(dāng)局合作，從而減少抗菌藥物耐藥的威脅。

雖然目前對多重耐藥革蘭陽性菌感染治療已經(jīng)取得長足進(jìn)展，但對于多重耐藥革蘭陰性菌，尤其是銅綠假單胞菌等的治療卻尚未發(fā)現(xiàn)有效的新藥，關(guān)于多黏菌素也缺乏關(guān)于治療效果和安全使用劑量的臨床試驗數(shù)據(jù)。當(dāng)前實(shí)踐已經(jīng)表明，臨床使用具有多個細(xì)胞靶點(diǎn)或復(fù)雜耐藥機(jī)制的抗生素可以大大降低耐藥進(jìn)化的速率，合理聯(lián)合多黏菌素與其他抗菌藥物也有助于快速殺滅臨床感染的多重耐藥菌，但具體的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)仍然需要更詳細(xì)的數(shù)據(jù)支持。作為這一切的基礎(chǔ)，對于多黏菌素耐藥機(jī)制的研究對于建立抗菌藥物臨床使用模型，研究嚴(yán)重多重耐藥菌感染的最佳治療方式和后續(xù)同其他藥物的聯(lián)合治療具有重大意義。

參 考 文 獻(xiàn)

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