德谷門冬雙胰島素注射液治療口服降糖藥物血糖控制不佳2型糖尿病患者的效果及安全性觀察

趙瑞娥

（太倉市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 蘇州 215400）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是最常見的糖尿病類型，患者表現(xiàn)為各種因素導(dǎo)致的胰島素抵抗或胰島素分泌相對(duì)不足，從而導(dǎo)致血糖水平異常升高[1]。研究顯示，T2DM的發(fā)生與遺傳、環(huán)境、年齡、肥胖及吸煙等因素有關(guān)[2]。該病的病理基礎(chǔ)主要是胰島素抵抗，隨著病情的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)不同程度的胰島功能減退，最終導(dǎo)致體內(nèi)血糖水平紊亂，若不及時(shí)給予有效干預(yù)，則可能造成更嚴(yán)重的代謝障礙、感染及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥[3]。臨床對(duì)該病的早期治療主要通過飲食控制、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)及使用口服降糖藥物，但是隨著病程延長，部分患者采用單純降糖藥物治療效果不佳，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平未能達(dá)標(biāo)，還會(huì)出現(xiàn)明顯多尿、多飲及體質(zhì)量下降等糖代謝紊亂癥狀，因此，需要使用胰島素控制血糖。臨床使用較多的是預(yù)混胰島素，如門冬胰島素30注射液。門冬胰島素30是將30%的速效門冬胰島素與70%的中效門冬胰島素混合而成的胰島素制劑，可同時(shí)控制空腹血糖和餐后血糖，具有方便、簡(jiǎn)單、易操作等優(yōu)勢(shì)，在T2DM患者中應(yīng)用廣泛[4]。德谷門冬雙胰島素是首個(gè)由超長效胰島素和速效胰島素組合而成的雙胰島素制劑，注射后逐漸釋放出胰島素單體，降糖效果可持續(xù)24 h以上，且作用平穩(wěn)，可以有效控制空腹血糖（FBG），能夠?yàn)榭诜堤撬幬镅强刂撇患训腡2DM患者提供更好的選擇[5]。基于此，本研究觀察德谷門冬雙胰島素注射液在口服降糖藥物血糖控制不佳的T2DM患者中的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月至2022年8月太倉市第一人民醫(yī)院收治的50例口服降糖藥物血糖控制不佳的T2DM患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各25例。研究組患者中男性19例，女性6例；年齡27～81歲，平均年齡（57.08±10.41）歲；病程1～15年，平均病程（8.32±2.03）年。對(duì)照組患者中男性14例，女性11例；年齡34～79歲，平均年齡（61.56±7.50）歲；病程6個(gè)月～15年，平均病程（8.26±2.12）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)太倉市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②常規(guī)降糖藥物治療效果不佳，規(guī)律服用降糖藥物后HbA1c＞7%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重并發(fā)癥者；②處于妊娠、哺乳期者；③伴有精神障礙者。

1.2 治療方法 兩組患者均給予飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等，原有口服降糖藥物除停用促胰島素分泌劑外，其余保留。對(duì)照組患者采用門冬胰島素30注射液[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20133006，規(guī)格：100單位/mL，3 mL/支]治療，皮下注射，在早餐和晚餐前各注射1次，0.5～1.0單位/（kg·d）。研究組患者采用德谷門冬雙胰島素注射液[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20227004，規(guī)格：3 mL∶300單位]治療，皮下注射，起始劑量為10單位/d，1～2次/d，根據(jù)患者血糖控制情況調(diào)整劑量，參照空腹、三餐后2 h、睡前、凌晨3:00的血糖水平，每隔3～5 d調(diào)整一次，每次胰島素調(diào)整以1～3單位為宜。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者臨床療效。顯效：多尿、多飲、多食、身體消瘦及全身疲勞等臨床癥狀消失，血糖達(dá)到目標(biāo)值[FPG＜7.0 mmol/L；餐后2 h血糖（2 hPG）＜10.0 mmol/L]或FPG及2 hPG相較于治療前下降＞80%；有效：上述臨床癥狀明顯改善，F(xiàn)PG及2 hPG相較于治療前下降50%～80%；無效：上述臨床癥狀未見改善，F(xiàn)PG及2 hPG相較于治療前下降＜50%[7]。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者糖代謝指標(biāo)。于治療前后采用血糖儀（三諾生物傳感股份有限公司，型號(hào)：SXT-1）檢測(cè)FPG、2 hPG水平，嚴(yán)格按說明書要求進(jìn)行操作；治療前后采集患者空腹肘靜脈血2 mL，以糖化血紅蛋白測(cè)試系統(tǒng)（伯樂實(shí)驗(yàn)有限公司，型號(hào)：VARIANT Ⅱ TURBO）經(jīng)高壓液相反相陽離子交換層析法檢測(cè)HbA1c水平。③比較兩組患者低血糖發(fā)生情況。觀察兩組患者用藥后發(fā)生低血糖（即刻血糖＜3.9 mmol/L）的情況。癥狀表現(xiàn)為心悸、大汗、震顫及饑餓等，意識(shí)清楚、進(jìn)食能較快糾正者為輕癥低血糖；癥狀表現(xiàn)為昏迷、視物模糊、身體顫抖者為嚴(yán)重低血糖。低血糖總發(fā)生率=（輕癥低血糖+嚴(yán)重低血糖）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者整體療效和總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較 兩組患者治療前FPG、2 hPG及HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FPG、2 hPG及HbA1c水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組間FPG、2 hPG及HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。FPG：空腹血糖；2 hPG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白。

組別例數(shù)FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)HbA1c(%)治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組257.69±1.565.42±1.06*11.32±1.637.36±1.13*11.32±1.196.36±0.58*對(duì)照組257.40±1.685.35±1.15*10.89±1.587.22±1.21*11.55±1.066.18±0.48*t值0.6320.2240.9470.4230.7221.195 P值0.5300.8240.3480.6740.4740.238

2.3 兩組患者低血糖發(fā)生情況比較 研究組患者低血糖總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

T2DM是由遺傳因素或環(huán)境因素導(dǎo)致的體內(nèi)胰島素相對(duì)不足和（或）胰島素抵抗，引起血糖水平顯著增高，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)高脂血癥、高血壓及蛋白質(zhì)代謝異常等，若未得到及時(shí)的診斷和治療，容易發(fā)生心血管疾病、酮癥酸中毒及皮膚壞死等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[8-9]。隨著T2DM病情的進(jìn)展，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的胰島素分泌功能受損，導(dǎo)致胰島素分泌不足，表現(xiàn)為常規(guī)口服降糖藥不能有效控制血糖。指南中指出在一般降糖藥物無法獲得達(dá)標(biāo)降糖效果（即HbA1c＞7%）時(shí)可應(yīng)用胰島素治療，有助于盡快實(shí)現(xiàn)降糖目標(biāo)，改善臨床療效[10]。

在T2DM患者中存在不同程度的胰島素分泌缺陷，因此補(bǔ)充胰島素能夠促進(jìn)血糖水平的控制。本研究結(jié)果顯示，兩組患者整體療效和總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種治療方法均有一定療效。德谷胰島素能夠模擬生理狀態(tài)下基礎(chǔ)胰島素分泌狀態(tài)，其半衰期可達(dá)25 h，能夠長效平穩(wěn)地發(fā)揮降糖作用，給藥后在體內(nèi)形成穩(wěn)定的可溶性多六聚體儲(chǔ)庫，單體逐漸分離后被持續(xù)和緩慢地吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，并且能夠與脂肪酸、白蛋白等結(jié)合，發(fā)揮長效、平穩(wěn)的降糖作用。門冬胰島素具有起效快的優(yōu)勢(shì)，注射后以單體的形式迅速入血，能夠快速降低餐后血糖[11]。70%的精蛋白門冬胰島素屬于中效胰島素，起效相對(duì)慢，控制基礎(chǔ)血糖的效果較好，門冬胰島素30既可以控制餐后血糖，也可以控制基礎(chǔ)血糖[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后FPG、2 hPG及HbA1c水平均較治療前降低，但兩組間FPG、2 hPG及HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示德谷門冬雙胰島素、門冬胰島素30均能夠幫助改善血糖控制水平。德谷門冬雙胰島素含有70%德谷胰島素和30%門冬胰島素，分別為超長效胰島素和速效胰島素，成分獨(dú)立存在，給藥后可獨(dú)立發(fā)揮作用，兩者預(yù)混可有效控制空腹和餐后血糖，效果穩(wěn)定。門冬胰島素30在糖尿病患者中應(yīng)用廣泛，也屬于預(yù)混胰島素類似物，包含30%速效門冬胰島素、70%中效精蛋白門冬胰島素，能夠疊加中效成分與餐時(shí)成分的綜合效應(yīng)，既能提供基礎(chǔ)胰島素，又能提供餐時(shí)胰島素，對(duì)于血糖水平也具有良好的控制效果[13]。

臨床治療過程中，不僅要注重降糖效果，同時(shí)還要關(guān)注藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，研究組患者低血糖總發(fā)生率低于對(duì)照組，提示應(yīng)用德谷門冬雙胰島素導(dǎo)致的低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小。分析原因在于德谷門冬雙胰島素中含有70%的超長效基礎(chǔ)胰島素類似物德谷胰島素，能夠更好地模擬生理胰島素的基礎(chǔ)分泌機(jī)制，而且兩種胰島素作用明確分離，獨(dú)立發(fā)揮作用，可減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)[14]。而門冬胰島素30注射液中的中效成分會(huì)在夜間產(chǎn)生明顯胰島素高峰，容易導(dǎo)致患者夜間發(fā)生低血糖，且中效成分和餐時(shí)成分產(chǎn)生的效應(yīng)疊加（肩效應(yīng)），容易出現(xiàn)低血糖[15]。其他研究顯示，與傳統(tǒng)胰島素相比，德谷門冬雙胰島素可顯著降低夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)，與其具有平穩(wěn)的降血糖藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)譜相關(guān)，在治療中血糖變異性更低，因此夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小[16-17]。德谷門冬雙胰島素在發(fā)揮降糖效果時(shí)能夠被機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)持續(xù)緩慢吸收，通過脂肪酸側(cè)鏈與白蛋白可逆性結(jié)合，從而發(fā)揮長效穩(wěn)定的降糖作用，并且能夠通過緩解或避免胰島β細(xì)胞代償性釋放作用，從而改善胰島功能[18]。但臨床應(yīng)用需注意劑量的把控，需要臨床醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，根據(jù)血糖水平、體質(zhì)量等指標(biāo)設(shè)定劑量，減少低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究存在的不足之處是血糖監(jiān)測(cè)有一定的局限，采用的是自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG），未能對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（CGM），因此對(duì)于發(fā)生低血糖的患者情況可能存在漏診（可存在無癥狀性低血糖癥），導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果存在一定的偏差，今后相關(guān)研究的開展應(yīng)嚴(yán)格對(duì)血糖水平進(jìn)行連續(xù)性監(jiān)測(cè)，以獲得更加客觀、精確的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

綜上所述，在口服降糖藥物血糖控制不佳的T2DM患者治療中，德谷門冬雙胰島素注射液和門冬胰島素30注射液療效相當(dāng)，均能夠有效控制血糖，且德谷門冬雙胰島素注射液的低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低，安全性較高，值得臨床應(yīng)用。