核因子κ-B配體受體致活劑抑制劑對糖皮質激素性骨質疏松患者骨密度及骨代謝指標的影響

劉樹馨

（貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院綜合病房，貴州 貴陽 550000）

糖皮質激素具有抑制免疫反應、抗炎、抗過敏等作用，臨床應用十分廣泛，尤其是大多數(shù)自身免疫性疾病患者，往往需要長期服用此類藥物。糖皮質激素性骨質疏松癥（glucocorticoid- induced osteoporosis, GIOP）為糖皮質激素常見不良反應之一，以骨量減少和骨組織細微結構破壞為特征，會增加骨脆性及骨折發(fā)生率，與糖皮質激素影響骨形成與骨吸收有關[1]。有效控制服用糖皮質激素患者的骨丟失，是預防和治療GIOP的關鍵。阿侖膦酸為臨床治療骨質疏松癥傳統(tǒng)藥物，經濟性好，但部分患者療效欠理想，而且需每日口服，相對繁瑣。地舒單抗為精準骨靶向藥物，可抑制破骨細胞的形成與活化，治療骨質疏松[2]，且僅需每6個月注射1次，患者的依從性更高。基于此，本研究進行RANKL抑制劑治療GIOP的效果分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2022年3月貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的145例GIOP患者，按照隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組。試驗組（73例）：男32例，女41例；年齡33～59歲，平均年齡（46.74±6.53）歲；病程1～8年，平均病程（4.11±0.93）年；骨折風險：中風險51例，高風險22例。對照組（72例）：男30例，女42例；年齡34～57歲，平均年齡（45.23±6.71）歲；病程1～9年，平均病程（4.07±0.88）年；骨折風險：中風險52例，高風險20例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬已簽署知情同意書。納入標準：①符合《2017年美國風濕病協(xié)會糖皮質激素性骨質疏松癥預防與治療指南》關于GIOP的標準[3]；②基于骨質疏松性骨折風險預測簡易工具（Fracture Risk Assessment Tool，F(xiàn)RAX）評估，患者骨質疏松性骨折風險分層為中高度，且既往未發(fā)生過脆性骨折[4]；③依從性良好。排除標準：①合并代謝性骨病、免疫抑制；②其他嚴重的內科疾病；③研究用藥禁忌證；④其他因素相關骨質疏松癥；⑤嚴重肝、腎功能異常；⑥近3個月未接受相關治療。脫落標準：①未完成實驗自行退出；②治療期間服用了其他可能引起骨質疏松的藥物，包括甲狀腺激素類藥物、質子泵抑制劑等；③發(fā)生骨折及其他不良事件。

1.2 治療方法 兩組均接受常規(guī)治療，包括調整生活方式、補充鈣劑及（活性）維生素D。具體方法：指導患者均衡膳食，禁止吸煙及過量飲酒；指導患者常規(guī)承重及對抗訓練，合理運動；囑患者多曬太陽，預防跌打損傷；口服碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029，規(guī)格：600mg），1次/d，600 mg/次；口服骨化三醇軟膠囊[正大制藥（青島）有限公司，國藥準字H20030419，規(guī)格：0.25 μg]，3次/d，0.25 μg/次。在此基礎上，試驗組使用RANKL抑制劑，具體如下：地舒單抗（Amgen Manufacturing Limited，注冊證號S20200019，規(guī)格：60 mg），60 mg/次，皮下注射給藥，每6個月1次。對照組加用藥阿侖膦酸（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H10980109，規(guī)格：10 mg），1次/周，10 mg/次，早餐前以200 mL溫開水送服，服藥至進餐至少間隔30 min。兩組療程均為1年，療程結束后評價療效。

1.3 觀察指標 ①骨密度指標。治療前及療程結束后，以全身型雙能X射線骨密度儀（奧斯托，型號：PRIMUS）測定兩組骨密度，測量部位：腰2～4椎體（L2～4）、股骨頸、大轉子、髖骨。②骨代謝指標。治療前及療程結束后，采集兩組患者晨起空腹外周靜脈血5 mL，送檢實驗室上機離心，離心半徑10 cm，轉速3 000 r/min，時間10 min，提取血清，以全自動生化分析儀（BIOBASE，型號：BK-280）及配套試劑測定。方法及指標：甲基麝香草酚藍比色法（Ca）、磷鉬酸還原法（P）、酶聯(lián)免疫吸附法（25-OH VD）、磷酸苯二鈉比色法（ALP）。③臨床療效。療效評價參照文獻標準[5]：治療后4個部位（L2～4、股骨頸、大轉子、髖骨）平均骨密度較治療前上升＞2.5%，骨代謝指標基本恢復正常，為顯效；治療后4個部位平均骨密度較治療前上升＜2.5%或較治療前持平，骨代謝指標好轉但未至正常，為有效；患者治療后骨密度仍持續(xù)下降，骨代謝指標無好轉甚至較治療前更差，為無效。總有效率=[（有效+無效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。④安全性。觀察兩組不良反應（低鈣血癥、腹瀉、惡心）發(fā)生情況，統(tǒng)計發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學分析 以SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（）表示，組內采用配對t檢驗，組間采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者骨密度指標比較 治療后，兩組患者各部位的骨密度值均升高，且試驗組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者骨密度指標比較（g/m2，）

注：與治療前比較，*P＜0.005。

組別例數(shù)L2～4股骨頸大轉子髖骨治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后試驗組730.62±0.080.75±0.10*0.57±0.060.66±0.13*0.52±0.040.62±0.08*0.56±0.080.71±0.14*對照組720.64±0.070.70±0.09*0.56±0.090.61±0.08*0.53±0.060.56±0.070.58±0.090.63±0.10 t值1.6013.1750.7902.7991.1854.8231.4193.973 P值0.1120.0020.4310.0060.238＜0.0010.158＜0.001

2.2 兩組患者骨代謝指標比較 治療后，兩組患者Ca、25-OH VD與ALP均升高，P均降低，且試驗組Ca、25-OH VD的變化幅度均大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；治療前后兩組患者間P、ALP比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者骨代謝指標比較（）

表2 兩組患者骨代謝指標比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05。Ca：鈣；P：磷；25-OH VD：25-羥維生素D；ALP：堿性磷酸酶。

組別例數(shù)Ca（mmol/L）P（mmol/L）25-OH VD（ng/mL）ALP（pg/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后試驗組731.64±0.221.83±0.21*1.17±0.301.09±0.3127.91±4.2236.75±4.82*27.39±5.7348.39±9.24*對照組721.67±0.191.74±0.25*1.14±0.321.12±0.3528.03±4.1531.26±4.91*27.86±5.5451.20±9.76*t值0.8782.3550.5840.5480.1736.8170.5041.786 P值0.3810.0200.5600.5840.863＜0.0010.6150.076

2.3 兩組患者治療總有效率比較 試驗組患者治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療總有效率比較[例(%)]

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者各項不良反應發(fā)生率及總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

服用糖皮質激素會抑制骨質形成，打破骨重建平衡，長期服用會引起骨質丟失，導致GIOP。糖皮質激素引起GIOP的機制可能是：糖皮質激素抑制十二指腸跨膜鈣離子轉運載體活性，減少鈣離子與蛋白結合并加速降解1,25-（OH）2VD3，同時通過腎小管多個位點直接阻礙鈣離子重吸收，導致骨量降低[6]。臨床治療GIOP時，根據(jù)《2020版中國糖皮質激素性骨質疏松癥防治專家共識》[7]，對于中高骨折風險的GIOP患者，在常規(guī)治療基礎上可以采用雙磷酸鹽、特立帕肽、地舒單抗等促進骨形成，增加骨密度，改善骨質量。

研究發(fā)現(xiàn)，成骨細胞與破骨細胞在骨質疏松的發(fā)生與進展中均有重要的作用，前者會促進骨形成，后者會促進骨吸收，兩者共同作用于骨骼對鈣的吸收和釋放，從而維持骨成分動態(tài)更新[6]。RANKL是一種促破骨細胞成熟蛋白，可以調控破骨細胞，促使破骨細胞成熟及數(shù)量增加，而破骨細胞又是骨吸收的主要功能細胞，數(shù)量增加表示骨小梁逐漸稀疏、骨骼內鈣質流失，最終導致骨質疏松。地舒單抗為RANKL抑制劑，可以通過信號通路與RANKL高度特異性結合，減少RANKL與核因子κ-B受體活化因子結合，從而阻斷破骨細胞成熟的機制，抑制破骨細胞數(shù)量，減少骨吸收，是骨質疏松靶向治療的新藥物。有研究顯示，以地舒單抗治療GIOP，患者腰椎與髖骨骨密度的增加效果優(yōu)于雙磷酸鹽類，可以更好地改善患者骨量，提升骨質強度，降低骨折發(fā)生風險[8]。有學者以地舒單抗聯(lián)合維生素K2治療絕經女性的骨質疏松，結果顯示治療后骨密度明顯提升，Ⅰ型較遠C-末端肽等骨轉化標志物也明顯高于治療前[9]。

骨密度指骨骼礦物質密度，是檢測骨骼強度的重要指標，廣泛用于各種骨質疏松癥的療效評估中。而骨密度檢查，主要測量腰椎、股骨頸、大轉子、髖部等重要且容易發(fā)生骨折部位。本研究結果顯示，試驗組治療總有效率高于對照組，患者治療后腰椎、股骨頸、大轉子與髖骨處骨密度明顯高于治療前與同期對照組，與文獻報道結論相符[10]，提示常規(guī)治療基礎上加用RANKL抑制劑治療可以更好改善骨密度，提高GIOP治療效果。Ca是骨礦物質中的主要元素之一，為臨床常用骨標志物，可以反映機體全身性骨代謝變化，骨質疏松患者骨礦物質流失明顯，Ca常處于低水平。而25-OH VD為調節(jié)骨骼肌肉代謝重要的激素，25-OH VD低水平常提示維生素D缺乏，此類患者易繼發(fā)甲亢，增加骨吸收引起骨質疏松，因此25-OH VD也是評價骨質疏松療效的重要代謝指標。本研究中，患者治療后骨代謝指標Ca與25-OH VD水平也明顯提升，與文獻報道結論相符[11]，提示RANKL抑制劑地舒單抗能夠改善骨代謝，降低骨吸收，增加骨量與骨質。但目前臨床尚無免疫抑制患者使用地舒單抗的安全性數(shù)據(jù)，而且長期應用過度抑制骨吸收，有導致下頜骨壞死和非典型性股骨骨折的可能，臨床應用需謹慎。本研究排除免疫抑制患者，用藥后不良反應未見明顯增加且無嚴重癥狀，與文獻報道相符[12]，短期總體安全性良好。

綜上所述，RANKL抑制劑治療GIOP效果確切，可以更好改善患者骨密度與骨代謝指標，提高臨床療效，安全有效，值得臨床應用。