左西孟旦與環磷腺苷葡胺聯合治療頑固性心力衰竭的臨床觀察

劉長英

（煙臺市萊陽中心醫院心血管內科，山東 煙臺 265200）

頑固性心力衰竭（refractory heart failure, RHF）為心臟疾病進展至終末期的結果，是一種心臟舒張及收縮功能嚴重損害的臨床綜合征，通過常規血管舒張、利尿強心等抗心力衰竭治療后病癥無明顯改善，一般在嚴重的心臟器質性病變終末階段較為高發[1]。RHF臨床治療難度大，有極高的病死風險，常規治療多實施對因治療、緩解癥狀、抑制神經內分泌激活等措施，常用藥物血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗類藥物、血管緊張素Ⅰ轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物、β受體阻滯劑可延緩心室重塑，降低疾病病死率[2]。在對心力衰竭病機不斷深入研究下，各種抗心力衰竭新型藥物在臨床得到廣泛應用。左西孟旦屬于新型Ca2+增敏劑，可發揮顯著的外周血管擴張、抗氧化、抗炎等作用。環磷腺苷葡胺屬于環磷酸腺苷衍生物，是一種非強心苷類強心藥，具有提高心肌正性肌力及心肌細胞Ca2+活躍度的作用，改善心肌收縮功能[3]。在心力衰竭治療中往往單用左西孟旦、環磷腺苷葡胺，對于環磷腺苷葡胺聯合左西孟旦的相關研究較少。本研究結合2022年1月至11月煙臺市萊陽中心醫院收治的80例RHF患者的臨床資料，分析左西孟旦與環磷腺苷葡胺聯合治療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月至11月煙臺市萊陽中心醫院收治的80例RHF患者，按隨機數字表法分為對照組及觀察組，各40例。對照組：男性、女性分別為22、18例；年齡55～82歲，平均年齡（63.52±4.48）歲；BMI 21.36～25.63 kg/m2，平均BMI（23.15±1.43）kg/m2；根據紐約心臟協會NYHA心功能分級[4]：Ⅲ級26例、Ⅳ級14例；病程2～11年，平均病程（6.32±1.26）年；心臟病病因：高血壓2例、缺血性心臟病29例、擴張性心臟病9例。觀察組男性、女性分別為21例、19例；年齡56～82歲，平均年齡（64.28±5.66）歲；BMI 21.54～25.79 kg/m2，平均BMI（23.36±1.59）kg/m2；NYHA心功能分級：Ⅲ級28例、Ⅳ級12例；病程3～11年，平均病程（6.15±1.48）年；心臟病病因：高血壓2例、缺血性心臟病27例、擴張性心臟病11例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經煙臺市萊陽中心醫院醫學倫理委員會批準，所納入患者及其家屬已簽署知情同意書。納入標準：①依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]患者均符合RHF的診斷要求，經常規抗心力衰竭治療后癥狀體征無改善[具體包括紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，心電圖提示發生缺血性改變；存在明顯的心臟擴大情況，心胸比超過0.55～0.60，左心室射血分數（LVEF）不足40%，心室收縮內徑增大]；②患者意識清醒、無認知障礙。排除標準：①肝、腎功能不全；②認知缺陷，患有精神障礙疾病；③并發免疫系統疾病；④合并惡性心律失常病史，如室性心動過速、心室顫動；⑤合并惡性腫瘤；⑥對本次研究用藥有禁忌；⑦入組前1個月有抗氧化、放化療、免疫治療史。

1.2 治療方法 兩組均開展標準抗心力衰竭治療措施，提供吸氧，指導患者臥床休息，實施心電監護，并給予抗血小板凝聚、血管擴張、強心、利尿、降脂等藥物。

對照組：常規抗心力衰竭治療基礎上應用環磷腺苷葡胺注射液（瑞陽制藥有限公司，國藥準字H20052316，規格：60 mg），取60 mg混合5%葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，在2～3 h完成，1次/d。

觀察組：對照組用藥計劃+左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100043，規格：5 mL∶12.5 mg），取12.5 mg混合5%葡萄糖溶液50 mL，靜脈注射，負荷劑量為10 μg/kg，時間10 min，再結合具體病況實施靜脈泵入，以每分鐘0.1～0.2 μg/kg的滴速實施輸注，24 h內完成。在滴注過程中需對患者心率、血壓等變化予以嚴密監測。兩組均持續治療7 d。

1.3 觀察指標 ①治療效果。顯效：臨床癥狀基本緩解，NYHA心功能分級下降≥2級；有效：臨床癥狀有所改善，NYHA心功能分級下降1級；無效：臨床癥狀及NYHA心功能分級無改變或病情加重[6]。總有效率=顯效率+有效率。②心功能指標。于治療前、治療7 d后利用超聲心動圖（飛利浦，型號：IE33）檢測左心室射血分數（LVEF）、心室收縮末期內徑（LVESD）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、收縮末期容積（ESV）。③心肌損傷指標。于治療前后，采集患者外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min速率離心10 min后分離血清，利用酶聯免疫吸附法檢測肌鈣蛋白Ⅰ（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脫氫酶（LDH），免疫熒光定量法檢測氨基末端B型腦鈉肽前體（NT-pro BNP）。

1.4 統計學分析 采用SPSS 24.0統計分析軟件分析數據。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者治療總有效率為95.00%，高于對照組的75.00%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者心功能指標比較 治療后，兩組患者LVEF均升高、LVESD、LVEDD、ESV均降低，且觀察組變化幅度更大，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者心功能指標比較（）

表2 兩組患者心功能指標比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05。LVEF：左心室射血分數；LVESD：左心室收縮末期內徑；LVEDD：左心室舒張末期內徑；ESV：收縮末期容積。

LVEF（%）LVESD（mm）LVEDD（mm）ESV（mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組4043.626±6.41255.854±8.061*42.874±4.21134.284±4.156*65.643±3.48742.512±6.823*147.154±31.225112.363±26.354*對照組4042.513±6.32450.872±6.453*43.862±4.25338.465±7.193*65.585±3.69146.854±4.523*146.523±30.251126.546±29.217*t值0.77813.0511.0443.1830.0723.3540.0912.279 P值0.4370.0030.3000.0020.9420.0010.9270.025組別例數

2.3 兩組患者心肌損傷指標比較 治療后，兩組患者NT-pro BNP、cTnI、LDH、CK-MB水平均降低，且觀察組均更低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者心肌損傷指標比較（）

表3 兩組患者心肌損傷指標比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05。NT-pro BNP：氨基末端B型腦鈉肽前體；cTnI：肌鈣蛋白Ⅰ；LDH：乳酸脫氫酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶。

NT-pro BNP（pg/mL）cTnI（ng/L）LDH（U/L）CK-MB（U/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組402 751.634±77.6921 658.962±53.851*0.034±0.0090.002±0.00132.144±4.88322.842±3.251*278.693±40.583148.692±25.684*對照組402 733.695±87.3311 921.873±66.432*0.032±0.0110.004±0.001*32.051±4.65227.433±1.912*280.411±40.635210.444±30.553*t值0.97019.4440.8898.9440.0877.7980.1899.784 P值0.334＜0.0010.376＜0.0010.930＜0.0010.850＜0.001組別例數

3 討論

RHF屬于心臟疾病嚴重器質性病變的終末階段，在常規利尿劑、強心苷類治療后心力衰竭癥狀及體征均無法得到改善，病死率較高，已成為社會重大公共衛生問題[7]。現階段，各種治療心力衰竭的新藥被廣泛應用于臨床，其中左西孟旦與環磷腺苷葡胺為新型抗心力衰竭藥物，其治療慢性心力衰竭的療效研究現已有報道，但以上兩種藥物聯合使用的研究相對較少。

左西孟旦屬于Ca2+增敏劑，能夠和肌鈣蛋白C有效結合，提高對Ca2+敏感度，穩定心肌纖維蛋白的空間構型，進一步提高心肌收縮力，改善心排血量，有效緩解心力衰竭癥狀。同時，左西孟旦能抑制磷酸二酯酶活性，提高細胞內環磷酸腺苷含量，起到正性肌力效果，且藥物能夠使血管平滑肌細胞K+通道激活，增加K+內流，有效改變膜電位，進一步促使外周靜脈擴張，減小心臟前負荷，有效擴張冠脈或外周血管。左西孟旦使用中并不會使細胞內Ca2+濃度及心肌耗氧量增加，且能夠根據細胞內Ca2+濃度調節Ca2+結合肌鈣蛋白C的敏感度，故對心肌舒張功能無影響。環聯腺苷葡胺是一種新型強心類藥物，可穿透細胞膜，對磷酸二酯酶發揮抑制作用，同時藥物可促進心肌細胞Ca2+內流，以提高心肌收縮力，提高心排出量，且藥物還能起到擴張血管、降低心肌耗氧量的作用[8]。

本次研究結果：觀察組心功能指標LVEF、LVESD、LVEDD、ESV較對照組更優。以上指標的變化能夠客觀反映心臟血流狀態及心臟功能的改善，是評估心功能的重要指標。研究結果可見，應用左西孟旦與環磷腺苷葡胺治療能有效改善患者血流動力學，提高心功能。心肌酶是心肌細胞內酶的總稱，其參與心肌細胞能量代謝過程。心肌細胞損傷導致心肌酶經細胞膜進入血液中，引起血清中水平升高。而心肌酶譜指標變化是反映心肌損傷的重要指標[9]。研究顯示：觀察組治療后NT-pro BNP、cTnI、LDH、CK-MB水平均明顯低于對照組，可見左西孟旦與環磷腺苷葡胺治療可減輕患者心肌損傷。原因可能是，常規抗心力衰竭治療對患者心功能和心肌收縮能力有一定的改善效果，但由于對神經-內分泌過度激活的抑制作用低及在個體差異性的影響下，無法達到預期治療效果[10]。應用環磷腺苷葡胺與左西孟旦治療，可通過心肌肌鈣蛋白對Ca2+敏感性的增加及開放血管平滑肌細胞膜和線粒體膜上K+-ATP通道，使神經-內分泌激活狀態得以改善，以有效提高心肌收縮力并使收縮反應穩定，舒張冠脈阻力血管和靜脈容量血管，增強冠脈血流，改善血流動力學，同時有效延緩心肌細胞凋亡，減小心臟負荷，以提高心功能并減輕心肌損傷[11]。此外，氧化應激可引起心肌持續損傷，影響其代謝，導致心功能及神經內分泌異常[12]。左西孟旦與環磷腺苷葡胺治療能減輕氧化應激反應。主要是因左西孟旦可抑制心肌細胞凋亡，開放線粒體膜上K+-ATP通道，降低氧自由基，提高抗氧化能力[13]。

綜上所述，對RHF患者應用環磷腺苷葡胺與左西孟旦治療，可發揮提高心功能、改善心肌損傷的顯著作用，實現理想的治療效果。