卡格列凈聯合阿魏酸哌嗪片對糖尿病腎病患者腎功能、血糖及血清胰島素樣生長因子1影響的隨機對照研究*

張 婷,李 艷△,馬 遼,徐倩倩,趙秋紅,張 萌

1.西安國際醫學中心醫院藥學部,陜西西安 710100;2.陜西省康復醫院藥學部,陜西西安 710065

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見并發癥,是終末期腎病發生的主要原因之一,相較于其他腎臟疾病,該病治療難度更大,因此,及時、有效地治療DN以延緩DN發展尤為重要[1]。當前,臨床針對DN尚無特效療法,主要通過降糖配合藥物、透析、腎移植或干細胞移植等腎功能保護治療為主,其中飲食配合口服降糖藥是臨床常用的降糖方案;在腎保護治療中,多以藥物治療為主,阿魏酸哌嗪片是DN常用的保腎藥物,能夠起到抗凝、抗血小板聚集、擴張微血管等作用,繼而有效改善腎小球血流量,減少腎小球損害。但在DN眾多誘發因素中,血糖控制不佳是重要影響因素,而臨床常用的二甲雙胍降糖效果有限[2-3]。為此,針對DN的治療,在保腎的同時,如何進一步提升降糖效果對延緩疾病發展尤為重要。卡格列凈作為一種較新型的降糖藥,相較于傳統口服降糖藥能夠進一步改善2型糖尿病患者血糖水平,在臨床上常作為二甲雙胍治療后血糖控制不佳的補充治療[4]。本研究選取2021年6月至2022年12月西安國際醫學中心醫院、陜西省康復醫院收治的82例DN患者為研究對象,在常規降糖基礎上行阿魏酸哌嗪片治療與卡格列凈聯合阿魏酸哌嗪片治療展開對比研究,旨在進一步優化DN的用藥方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 在2021年6月至2022年12月西安國際醫學中心醫院、陜西省康復醫院收治的DN患者中,隨機選取82例作為研究對象。將82例患者按照隨機數字表法分為對照組、觀察組,開展單盲研究,每組41例。納入標準:(1)符合空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L的診斷標準(即2型糖尿病診斷標準);(2)尿清蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min,血肌酐(Scr)水平持續3個月>265 μmol/L[5];(3)年齡18～80歲;(4)首次診斷為DN。排除標準:(1)疾病分期為Ⅴ期或尿毒癥期;(2)入組前2個月內曾服用影響尿蛋白或本研究結果的藥物;(3)患有原發性腎病或其他因素引起的腎病;(4)妊娠期或哺乳期女性;(5)合并凝血功能障礙、嚴重器質性病變或惡性腫瘤;(6)對本研究使用的藥物過敏。

對照組:男24例,女17例;年齡48～75歲,平均(64.25±6.42)歲;DN病程2～8年,平均(4.85±1.64)年;DN分期中,Ⅰ期7例、Ⅱ期13例、Ⅲ期15例、Ⅴ期6例;體質量指數(BMI)18.20～28.12 kg/m2,平均(23.65±3.45)kg/m2。觀察組:男26例,女15例;年齡46～77歲,平均(65.11±6.61)歲;DN病程2～9年,平均(4.92±1.67)年;DN分期中,Ⅰ期8例、Ⅱ期14例、Ⅲ期13例、Ⅴ期6例;BMI 17.95～28.20 kg/m2,平均(23.70±3.41)kg/m2。兩組間性別、年齡、DN病程、DN分期、BMI比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關要求并經由西安國際醫學中心醫院、陜西省康復醫院醫學倫理委員會批準后開展。所有患者對治療方案知情同意并自愿參與研究。

1.2方法 所有患者均給予常規蛋白質、鈉攝入限制的飲食和運動指導等綜合治療,同時給予鹽酸二甲雙胍片(上海信誼天平藥業有限公司,批準文號:國藥準字H31020246,規格:0.25 g×60片/瓶)0.5克/次,3次/天,隨三餐口服。在上述治療基礎上,對照組患者給予阿魏酸哌嗪片(海南林恒制藥股份有限公司,批準文號:國藥準字H46020603,50 mg×180片/瓶)100～200毫克/次,3次/天,口服,持續治療28 d為一個療程,共治療4個療程。觀察組則在常規治療基礎上,給予患者卡格列凈聯合阿魏酸哌嗪片治療,其中阿魏酸哌嗪片用藥方法及劑量與對照組一致,卡格列凈片(Janssen Ortho,LLC,注冊證號:H20170375,0.1 g×10片/盒)0.1克/次,1次/天,口服;療程與對照組一致。兩組患者在治療過程中,均強化健康宣教以保障其治療配合度。

1.3觀察指標與評價標準 在完成4個療程治療后,觀察并評估兩組患者的臨床治療效果。療效評定標準:患者蛋白尿、多尿等癥狀明顯改善,UAER、Scr水平較治療前降低≥50%或恢復正常水平,糖化血紅蛋白(HbA1c)較治療降低≥30%或恢復正常,為顯效;患者臨床癥狀較之前好轉,UAER、Scr水平較治療前降低≥15%但不足50%,HbA1c水平較治療前降低≥10%但不足30%,為好轉;如未達到上述標準即為無效[6]?？傆行?(顯效例數+好轉例數)/總例數×100%。

在治療前、4個療程結束后,分別檢測患者血糖(FBG、2 hPG、HbA1c)水平、腎功能[Scr、血尿素氮(BUN)和24 h尿蛋白定量]、血清炎癥因子[白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]以及胰島素樣生長因子1(IGF-1)等指標水平。血糖檢測:分別采集患者空腹靜脈血和餐后2 h靜脈血5 mL,以葡萄糖氧化酶法檢測患者FBG、2 hPG水平,采用高效液相色譜法檢測HbA1c水平。腎功能指標檢測:采集患者外周靜脈血5 mL,經離心處理后分別采用酶法、二乙酰一肟法檢測Scr、BUN水平;收集患者24 h全部尿液,采用雙縮脲法檢測患者24 h尿蛋白定量。血清炎癥因子及IGF-1水平檢測:采集患者外周靜脈血5 mL,經離心處理后獲得血清,采用酶聯免疫吸附試驗檢測患者IL-6、TNF-α、IGF-1水平。

2 結 果

2.1兩組療效比較 在完成4個療程治療后,觀察組總有效率為90.24%,對照組總有效率為73.17%,觀察組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2兩組血糖水平比較 治療前,兩組間FBG、2 hPG、HbA1c水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療4個療程后,兩組患者FBG、2 hPG、HbA1c水平均較治療前下降(P<0.05),且治療后觀察組FBG、2 hPG、HbA1c水平均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血糖水平比較

2.3兩組腎功能指標水平比較 治療前,兩組間Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療4個療程后,兩組患者Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平均低于治療前(P<0.05),且治療后觀察組Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腎功能指標水平比較

2.4兩組血清炎癥因子及IGF-1水平比較 治療前,兩組間血清IL-6、TNF-α及IGF-1水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療4個療程后,兩組患者血清IL-6、TNF-α及IGF-1水平均低于治療前(P<0.05),且治療后觀察組血清IL-6、TNF-α及IGF-1水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清炎癥因子及IGF-1水平比較

3 討 論

DN主要是長期慢性高血糖作用下導致腎臟血管壓力升高,繼而引起糖脂代謝紊亂、血流動力學改變以及氧化應激反應等。大部分DN患者早期發病并無特異性表現,當患者出現明顯的血壓升高、大量蛋白尿時,病情多已進入中晚期,此時腎功能已嚴重受損,如果不能采取有效的控制措施,患者極易進入尿毒癥期[7]。目前,臨床對于DN的治療原則在于降糖與保腎,同時配合血壓控制以達到延緩疾病進展的目的。

傳統的降糖與保腎治療中,常以二甲雙胍配合飲食與運動等綜合療法達到降糖效果;阿魏酸哌嗪片作為治療腎小球疾病的典型藥物,是DN治療中常用的保腎藥物。在本研究中,通過在常規降糖基礎上給予DN患者阿魏酸哌嗪片治療,整體治療總有效率達73.17%,具有一定的效果。本研究常規降糖方案中,采用二甲雙胍進行降糖,該藥物在DN治療中,能夠通過增加周圍組織對胰島素的敏感性而達到增強胰島素介導的葡萄糖利用效果,繼而發揮降糖作用。阿魏酸哌嗪片作為非肽類內皮素受體拮抗劑,能夠通過增加血小板內環磷酸腺苷水平而起到抑制血小板聚集的作用;同時,還具有促進平滑肌細胞增殖、減輕血管收縮的效果,由此能夠減輕腎組織損傷;除此之外,該藥物還可抑制腎小管上皮細胞向間充質細胞轉型,清除氧自由基和抑制炎癥因子表達,減輕腎間質纖維化[8-9]。本研究發現,經常規降糖聯合阿魏酸哌嗪片治療后,DN患者Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平均明顯降低,說明應用阿魏酸哌嗪片治療DN患者可有效改善患者腎功能,發揮良好的治療效果。但由于大部分DN患者病情進展主要與血糖控制不佳有關,為此筆者提出在常規降糖配合阿魏酸哌嗪片治療基礎上,進一步聯合卡格列凈治療,以通過增強降糖效果達到提升DN治療效果的目的。經本研究對比發現,觀察組的臨床治療總有效率高于對照組,同時Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平低于對照組。上述結果提示,在二甲雙胍與飲食、運動等綜合降糖治療基礎上,相較單純的阿魏酸哌嗪片治療,阿魏酸哌嗪片聯合卡格列凈治療DN對患者腎功能的改善效果更為理想,可進一步提升臨床療效。這主要是因為卡格列凈是近年來較新型的口服降糖藥,其屬于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑,在進入機體后能夠選擇性抑制SGLT-2,而腎小管管腔濾過的葡萄糖主要經表達于近端腎小管的SGLT-2實現重吸收[10]。因此,卡格列凈利用對SGLT-2的選擇性抑制作用,可有效削弱DN患者腎臟對濾過葡萄糖的重吸收作用,促使患者腎糖閾值降低,從而有效地促進尿糖排泄,降低血糖水平。故而在本研究中可見,經治療后,觀察組FBG、2 hPG、HbA1c等血糖指標水平均明顯低于對照組,提示卡格列凈在DN治療中,可進一步改善患者血糖水平,從而進一步提升臨床治療效果。薛汝月等[11]研究發現,促代謝因子與胰島素抵抗密切相關,卡格列凈具有使促代謝因子分泌減少的作用,當促代謝因子水平下降后能夠激活GSK-3β/PGC-1α信號通路,因此卡格列凈能夠通過增強胰島素信號轉導通路活性而發揮改善胰島素抵抗、降低患者血糖水平的作用。

除此之外,本研究還從患者炎癥因子與腎臟功能反應因子--IGF-1水平變化情況對卡格列凈聯合阿魏酸哌嗪片治療DN進行深入分析。結果顯示,觀察組治療后的血清IL-6、TNF-α及IGF-1水平低于對照組。說明聯合卡格列凈治療對改善DN患者炎癥狀態、減輕腎組織損傷有一定優勢。炎癥在DN的發生與發展中發揮重要作用,DN患者大量蛋白尿促使IL-6大量分泌,IL-6能夠激活干細胞、脂肪細胞和血管內皮細胞分泌大量的急性時相反應蛋白,導致胰島素受體作用降低;IL-6還能夠刺激下游因子TNF-α產生,TNF-α能夠分泌大量的促炎因子,導致內皮細胞合成并釋放細胞因子,導致胰島素介導的葡萄糖及脂肪轉運減少[12]。IGF-1作為單鏈顯性蛋白,主要參與了腎臟的生長與發育,其功能與胰島素家族類似,起到調節腎小球濾過率、腎小管水鹽的重吸收和腎臟內分泌等多種功能,在單純性糖尿病患者中,IGF-1呈低表達,但在DN患者中,IGF-1呈高表達,且隨著腎損傷加重,IGF-1水平逐漸升高。因此,降低DN患者炎癥因子水平與IGF-1表達,對提高臨床治療效果具有重要意義[13-14]。本研究中,基于阿魏酸哌嗪片對患者腎臟組織的保護作用,聯合卡格列凈能夠發揮協同效果?？ǜ窳袃裟軌驕p少腎臟對鈉、葡萄糖的重吸收,并能實現對腎小管、腎小球的反饋修復,以改善腎臟濾過率,由此減輕腎臟損傷,降低IGF-1表達。同時,卡格列凈通過進一步促進患者尿糖、尿鈉排出,可增強降糖效果并起到一定的降壓作用,減輕原發疾病引起的炎癥反應;除此之外,卡格列凈可增加尿酸的排泄,減輕高尿酸狀態引起的氧化應激和腎臟損傷,從而降低炎癥因子與IGF-1表達[15]。但上述關于卡格列凈對IGF-1的影響機制,均為基于研究結果與該藥物藥理學上的推測,目前關于這方面的研究較少,故僅供參考。

綜上所述,臨床采用卡格列凈聯合阿魏酸哌嗪片治療DN患者,可增強降糖效果、有效抑制炎癥反應和改善腎功能,提升臨床治療效果,具有較高的應用價值。