ARNI/ARB類藥物及中醫證型對合并心力衰竭的急性痛風發作患者住院轉歸的預后評價

任強，雍婧，陳俞池，李雪萍

慢性心力衰竭是痛風性關節炎患者住院的獨立危險因素[1]。慢性腎臟疾病和利尿劑的使用可導致尿酸鹽的腎臟排泄減少，由于經常存在伴隨的腎衰竭和頻繁使用利尿劑，心力衰竭患者有更高的高尿酸血癥風險。心力衰竭患者的入院與大多數患者的容量超負荷和充血有關，通常給予高于基線劑量的利尿劑，因此，這一人群發生住院急性痛風發作的風險急劇增加，并延長了住院時間[2]。血管緊張素轉換酶受體抑制劑類藥物是慢性心力衰竭患者常用藥，但ARNI藥物對血尿酸的波動變化仍不明確，對合并心衰的急性痛風患者的癥狀轉歸值得進一步研究。此外，痛風的中醫論治多從實證、熱證論治，以濕熱蘊結、瘀熱阻滯、痰濁阻滯等證型為主[3]，這些證型對經利尿劑誘發的急性痛風患者這一類體質的作用尚不明確，需進一步探索。

1 資料與方法

1.1 對象

回顧性納入成都中醫藥大學附屬醫院2021.1-2023.1住院期間急性痛風發作患者112例；

1.2 納入標準

（1）根據《中國高尿酸血癥與痛風診療指南2019》及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》納入符合診斷的合并慢性心力衰竭的急性發作期痛風患者；（2）符合《痛風及高尿酸血癥中西醫結合診療指南》中醫證型診斷標準；（3）患者長期規律服用ARNI/ARB、β受體阻滯劑＞3個月；（4）年齡：20—90歲；（5）≤1個部位關節的痛風石形成。

1.3 排除標準

（1）慢性緩解期的痛風患者；（2）合并有類風濕關節炎等其他自身免疫性疾病；（3）合并化膿性關節炎、創傷性關節炎等關節炎性疾病；（4）嚴重的肝功能不全、腎功能不全、嚴重電解質紊亂、嚴重血液及造血系統病、惡性腫瘤；（5）伴有嚴重高血壓或高血壓危象、急性冠脈綜合征、病態竇房結綜合征、嚴重的心臟瓣膜病、心肌淀粉樣變；（6）妊娠、哺乳期婦女、過敏體質者, 精神疾病及傳染病、艾滋病、梅毒患者。

1.4 方法

回顧性納入病例，將患者分為非利尿劑誘導（入院時即存在）痛風癥狀的A組和入院后經利尿劑治療誘導急性發作的B組，患者基本資料包括：性別、年齡、入院時NT-proBNP水平、入院時血尿酸水平、中醫證型。納入變量包括利尿劑劑量；ARNI/ARB干預、出院時痛風癥狀改善情況、住院時長。根據患者住院病程記錄中的痛風癥狀，舌脈情況，記錄中醫脈證分布信息，并做出辨證診斷。

1.5 數據收集與分析

入院患者住院信息收集并上傳至EXCEL存儲，統計軟件使用SPSS IBM 24.0，定義二分類資料與連續性變量，二分類變量采用卡方檢驗，未符合正太分布的連續性變量采用曼-惠特尼U檢驗，以出院時痛風癥狀改善與否為結局指標，分別采用COX回歸分析和Kplan-meier生存分析。

2 結果

2.1 基線分析表明A組相比于B組患者，性別、年齡、入院時NT-proBNP水平、入院時血尿酸水平、中醫證型、住院期間利尿劑維持劑量、ARNI/ARB干預均無顯著差異（P＞0.05），見表1。

表1 入院一般情況基線評估

2.2 對入院即存在急性發作癥狀的患者(非利尿劑誘導)，Kplan-meier生存分析表明服用ARNI類藥物是促進合并心衰的痛風患者出院轉歸的重要干預措施（p＜0.05），見圖1。其次，濕濁內蘊證的患者較濕熱毒蘊、痰瘀痹阻證型的患者具有更短的住院時長（p＜0.05），見表2。三種證型的患者的住院轉歸存在顯著統計學差異。

圖1 ARNI/ARB 對A組患者的結局影響

表2 A組患者中醫各證型對住院轉歸結局Kplan-meier生存分析

2.3 對于住院期間經利尿劑誘發急性發作的患者，ARNI藥物對其轉歸無顯著干預作用，脾虛濕熱證的患者具有更短的住院時長傾向，見表3。四種證型患者之間的住院轉歸存在顯著統計學差異。

表3 B組患者中醫各證型對住院轉歸結局Kplan-meier生存分析

2.4 將性別、年齡、ARNI/ARB干預措施、利尿劑維持劑量、入院時NT-proBNP及血尿酸水平納入為自變量，對所有患者行COX生存分析表明，使用ARNI較ARB類藥物能顯著改善急性痛風患者結局，見圖2，這表明ARNI干預是這類患者轉歸的重要因素（p＜0.05）。

圖2 ARNI/ARB干預對兩組患者結局的比例風險回歸模型

3 討論

痛風是一種臨床綜合征，由尿酸鹽晶體沉積在關節中引起炎癥、劇烈疼痛，甚至患者殘疾。慢性心力衰竭患者常表現為高尿酸血癥。心力衰竭患者的痛風治療因其難以控制的容量狀態和慢性腎功能衰竭而變得復雜。此外，慢性心力衰竭患者的血清尿酸鹽濃度與外周血流量之間存在反比關系[4]。尿酸鹽水平也與慢性心力衰竭患者的炎癥循環標志物有關[5]，組織缺氧（心力衰竭的標志）是尿酸鹽產生的刺激因素[6]。血清尿酸水平可預測慢性心力衰竭患者以及急性心肌梗死后的死亡率。

利尿劑總是需要用于治療慢性心力衰竭患者的容量潴留。急性給藥時，它們可增強腎尿酸排泄，而慢性利尿劑治療與尿酸排泄減少有關。其機制是繼發于血容量不足的近端小管中尿酸重吸收增加，以及利尿劑和尿酸競爭近端小管中的有機酸分泌機制，噻嗪類利尿劑治療往往會增加尿酸鹽和肌酐水平，與噻嗪類藥物相比，急性痛風與使用袢利尿劑的關系更密切[7]，而血管緊張素轉換酶抑制劑，如卡托普利和依那普利，可增強腎尿酸鹽排泄。利尿劑誘導的高尿酸血癥可以通過給予血管緊張素轉換酶抑制劑來預防或抵消[8]。此外，在一些患者中，痛風相關藥物的住院治療也可導致尿酸鹽濃度的變化，從而促進住院痛風發作的發展。因此，對所有這些因素的認識可能有助于預測急性痛風發作風險很高且伴有心力衰竭患者的住院發作。

我們的研究表明，不管是入院即存在急性發作還是經利尿劑誘導發作的痛風患者，濕熱蘊結和瘀熱阻滯的患者均具有較長的住院時長。濕熱蘊結證較瘀熱阻滯患者的c反應蛋白、血沉水平更好，因而急性發作癥狀更明顯[9]。不同的ARB對血尿酸的影響不同，坎地沙坦和纈沙坦被證明對血清尿酸具有中性或負性作用。厄貝沙坦對血清尿酸表現出中性或正性作用，而氯沙坦表現出正性作用[10]。現有數據表明，只有氯沙坦有明確的證據證明其降低血清尿酸的能力[11]。而我們的研究發現，使用沙庫巴曲纈沙坦是改善合并心衰的痛風患者住院轉歸的獨立危險因素，這表明ARNI可能具有一定保護作用，需要進一步研究明確其保護機制。

總的來說，本研究揭示了ARNI藥物在痛風急性發作期患者的干預作用，但對經利尿劑誘導發作的患者尚無干預作用，且對于臨床緩解期患者來說仍需進一步試驗明確抑制尿酸的作用。另外，脾虛濕熱證和濕濁內阻證患者在急性發作期患者中更傾向于更短的住院時長，表明這兩種證型的痛風患者的炎癥反應可能不高，但對于臨床緩解期的患者，這兩種證型患者的尿酸水平變化仍需進一步探索。