局部枸櫞酸抗凝在血漿置換序貫連續性血液透析濾過中的應用探討

洪虹，范明坤，王夢君，李捷

聊城市人民醫院腎內科，山東聊城 252000

合適的抗凝方式是血液凈化能夠順利進行的關鍵。局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulated, RCA)具有出血風險低、生物相容性好、代謝相對安全等優點，有報道其還具有抗炎作用[1]，尤其適用于活動性出血或具有出血高風險的患者。近年來，RCA 在各種血液凈化模式中得以廣泛應用，包括連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）、間歇性血液透析、血漿置換（plasma exchange, PE）等。但在血漿置換中，尤其以新鮮冰凍血漿為置換液時，由于血漿通常用枸櫞酸保存，且血漿置換對枸櫞酸鹽清除率低，導致枸櫞酸鹽負荷增加，易出現代謝性堿中毒等內環境紊亂，甚至有時需序貫其他透析模式消除殘存的枸櫞酸鹽[2]，限制了RCA 在血漿置換中的廣泛應用。但臨床不乏出血或出血傾向并需行血漿置換或聯合血液透析的患者，本研究回顧了2021 年9 月—2022年8 月在聊城市人民醫院腎內科接受局部枸櫞酸抗凝行血漿置換及序貫連續性血液透析濾過治療的患者13 例，通過分析臨床資料，探討該抗凝方式的安全性和有效性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取本院腎內科接受局部枸櫞酸抗凝行血漿置換序貫連續性靜脈-靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodialysis filtration,CVVHDF）的患者13 例為研究對象。其中男6 例，女7 例；年齡38～75 歲，平均（56.1±11.1）歲。共行血漿置換59 例次，其中PE 序貫CVVHDF26 例次。13例患者原發病分別為：抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）相關性血管炎7 例，抗腎小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）病3 例，急進性腎炎抗中性粒細胞胞漿抗體及抗腎小球基底膜抗體雙陽性2 例，狼瘡性腎炎1 例。

1.2 納入與排除標準

納入標準：接受血漿置換治療，且序貫CVVHDF≥1 次；不適宜肝素或低分子肝素抗凝行血液凈化，包括有活動性出血、有創操作前后、明顯出血傾向（嚴重血小板減少等）；患者有不同程度的出血或出血傾向，肝功能在正常范圍。

排除標準：嚴重肝功能衰竭者（血漿總膽紅素＞100 mmol/L 和/或谷草轉氨酶＞500 IU/L 和/或谷丙轉氨酶＞500 IU/L）；不可逆的低氧血癥者（動脈血氧分壓＜60 mmHg）或低血壓者（上肢動脈血壓＜90/60 mmHg）；高鈣血癥者（血鈣＞2.8 mmol/L）等。

1.3 方法

1.3.1 材料及設備 采用費森尤斯公司生產的Multi-Filtrate CRRT 機。血漿置換均為單重，膜分離器為Plasma Flux P2 dry，血漿置換液均為冰凍新鮮血漿。序貫的血液凈化模式為CVVHDF，透析器為Ultraflux AV600S。透析/置換液選用商品化基礎液（國藥準字 H20080452，規格：4 000 mL/袋），每袋基礎液配合5%碳酸氫鈉注射液250 mL 同時使用時，鈣離子濃度為1.5 mmol/L，鈉離子141 mmol/L，碳酸鹽35 mmol/L，pH7.40。抗凝血用枸櫞酸選用商品化4%枸櫞酸鈉（國藥準字H20045612，規格：200 mL/袋）。補充的鈣劑應用10% 葡萄糖酸鈣（國藥準字H37021227，規格：10 mL/支）。離子測定采用雷度ABL80 FLEX 血氣分析儀。

1.3.2 處方及抗凝方法 所有患者均采用留置股/頸內靜脈雙腔導管，序貫治療的患者先進行血漿置換，治療結束序貫CVVHDF。血漿置換量35～40 mL/kg，置換速度15～20 mL/min，血流速度100～130 mL/min。外周補充葡萄糖酸鈣，外周游離鈣目標值為0.9～1.2 mmol/L，濾器后體外游離鈣目標值0.2～0.45 mmol/L。考慮到長時間血液凈化對藥物清除（如環磷酰胺）的影響，治療時長設定在10～16 h，根據患者心功能、預設的治療時長、治療中置換液量及超濾量，調整血流速在120～180 mL/min。因置換液含鈣，CVVHDF 過程中不常規補鈣。根據血氣分析調整外周補充的碳酸氫鈉用量。枸櫞酸流量（mL/min）初始為血流量的2.0%～2.5%，此后根據濾器后游離鈣水平及外周循環凝血情況調整。

1.4 觀察指標

1.4.1 生化指標 觀察記錄患者在治療前和治療過程中（血漿置換30、60、90、120 min 或結束以及序貫血液透析濾過的1、2、6、10、12 h 或結束）的pH 值、血鈉、血游離鈣及濾器后游離鈣、血碳酸氫根以及治療過程中應用的鈣劑、枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉等藥物的劑量。并檢測患者治療前和治療結束后24 h 的血漿凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、活化的部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）、血小板計數和血清游離鈣水平。

1.4.2 抗凝有效性監測 治療結束后對透析器及靜脈壺進行凝血分級評估。抗凝有效定義為凝血分級2 級以下。抗凝失敗指因體外循環凝血導致不能繼續血液凈化，需更換透析器或管路或提前終止治療。

1.4.3 不良反應發生情況 觀察記錄患者治療中有無出現口唇、面部、指尖麻木及腹痛、肢體抽搐甚至嚴重心律失常等低鈣血癥不良反應。觀察治療后有無出血或原有出血加重等情況。

1.5 統計方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料采用（）表示，治療前后比較采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血漿置換治療前后監測指標比較

所有患者血漿置換結束后均出現pH 值、血鈉及碳酸氫根水平升高，治療前后指標顯示pH 升高、碳酸氫鹽升高，差異有統計學意義（P＜0.05），其余指標差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 PE 治療前后監測指標比較()

表1 PE 治療前后監測指標比較()

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2.2 血漿置換序貫血液透析濾過治療前后監測指標及藥物使用情況比較

在序貫血液透析濾過治療早期（前2 h），部分患者（23.08%，6/26）出現pH 升高，需減少外周碳酸氫鹽的補充，加之血漿置換后血漿中枸櫞酸鹽的蓄積，枸櫞酸鈉的用量亦需下調。在序貫治療的2 h后，枸櫞酸鈉用量開始增加。隨治療時間延長（第6小時），pH 逐步回落或達到穩態，外周枸櫞酸鈉和對應的碳酸氫鹽補充量保持穩定。見表2。

表2 PE 序貫CVVHDF 治療前后監測指標及藥物使用情況比較()

表2 PE 序貫CVVHDF 治療前后監測指標及藥物使用情況比較()

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2.3 抗凝有效性及安全性評價比較

有效性方面：所有治療例次均按計劃完成血漿置換，抗凝有效率為100%。5 例次序貫血液透析濾過因管路或濾器凝血未能完成設定時間治療，序貫治療的抗凝有效率為80.77%（21/26）。

安全性方面：所有例次治療過程中，患者生命體征平穩，未出現嚴重不良反應。血漿置換治療7例次（11.86%，7/59）分別出現口周麻木、腹痛及下肢痙攣，均為治療早期（第1 小時內）出現，加大補鈣劑量后癥狀消失。序貫的血液透析濾過治療中，患者未出現低鈣血癥相關癥狀。所有患者在治療結束后均未出現因枸櫞酸抗凝導致的出血或原有出血加重事件。PE 治療前和治療結束后24 h 患者的PT、APTT、血小板計數、血清游離鈣水平，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 PE 治療前和治療結束后24 hPT、APTT、血小板計數、血鈣比較()

表3 PE 治療前和治療結束后24 hPT、APTT、血小板計數、血鈣比較()

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3 討論

近年來，RCA 在血液凈化領域得到了廣泛的應用。2012 年改善全球腎臟病預后組織指南推薦在無枸櫞酸禁忌證時，RCA 為急性腎損傷CRRT 的首選抗凝方式[3]。不同的枸櫞酸抗凝方案均表明其有良好的耐受性，但不同的治療模式枸櫞酸用量明顯不同，所以在保證抗凝效果的同時防止代謝紊亂成為關注的重點[4-6]。新近的一個研究觀察了400 例采用枸櫞酸抗凝的CVVHDF，僅發現了一些輕微的代謝并發癥而無明顯臨床癥狀，僅有1 例患者出現枸櫞酸過量[7]。但在血漿置換中，RCA 的應用尚無統一的共識。因血漿分離器對枸櫞酸及枸櫞酸鈣螯合物清除較血液透析器少，治療中低鈣血癥和枸櫞酸蓄積的風險增加[8-9]。且新鮮血漿也含有枸櫞酸制劑，進一步加重枸櫞酸蓄積風險。而在治療結束后次日復查患者血鈣往往升高，提示出現枸櫞酸鈣完全代謝后的高鈣負荷。有報道在重癥患者中，血鈣濃度異常是獨立預測死亡的危險因素[10]。上述因素都成為RCA 未在血漿置換中廣泛開展的原因。但在臨床工作中，很多需接受血漿置換治療的患者存在出血或出血傾向，無法使用肝素抗凝。通過合理的抗凝處方調整和監測，RCA 在血漿置換中的應用日益增多[4，11-12]。

本研究觀察了RCA 在血漿置換序貫連續性血液透析濾過中的有效性和安全性。觀察發現，將枸櫞酸流量控制在血流速的2.0%～2.5%左右，濾器后體外游離鈣維持在0.3～0.4 mmol/L，可有效地完成血漿置換和血液透析濾過治療，和文獻報道的數據（濾器后體外游離鈣小于0.45 mmol/L）相符[13]。所有患者均未出現嚴重不良反應，亦未出現枸櫞酸抗凝相關的出血或出血加重事件，安全性良好。在RCA 導致的代謝紊亂方面，本研究結果顯示，在血漿置換結束時，患者外周血的pH值升高達7.50，較治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05），且持續至序貫血液透析濾過的早期（前2 h 外周血pH 仍為7.48），需要減少甚至停止補充碳酸氫鈉。在序貫血液透析濾過的6 h 后，外周血pH（7.44）回落，反映了RCA 導致的代謝性堿中毒是短暫的，經過及時調整可糾正[14]。尤其在序貫的血液透析濾過治療早期（前4 h），需加強內環境的監測頻率（每0.5～1 小時），及時調整碳酸氫鹽和抗凝用枸櫞酸鈉的劑量。后續的治療內環境逐步趨于穩態，血流速恒定情況下，每4～6 小時監測血氣分析以調整枸櫞酸鈉流速和電解質水平，治療結束時內環境穩定，未出現枸櫞酸蓄積。符合文獻觀察到的長達42 h 的連續性血液透析治療中應用枸櫞酸抗凝，每6 小時監測血氣以調整參數設置，可有效避免內環境紊亂[15]。另外，本研究觀察到血漿置換治療前和治療結束后24 h 的血清游離鈣水平無明顯變化，未出現枸櫞酸完全代謝后導致的高鈣負荷，考慮與部分患者序貫血液透析濾過，體外清除了部分螯合的枸櫞酸鈣有關，我們也會繼續擴大樣本量進一步觀察驗證。

綜上所述，RCA 行血漿置換安全有效，對于因病情需要聯合血液透析治療的患者，序貫的透析治療可減輕枸櫞酸鈣代謝后的高鈣負荷，維持體內環境穩定。由于兩種血液凈化模式的置換液和透析器的種類不同，兩種治療模式銜接期，需注意監測內環境變化，及時調整碳酸氫鹽和枸櫞酸用量。因本研究為單中心研究，例數較少，治療過程中對內環境變化的監測頻率及治療參數調整尚需大規模驗證。