胱抑素C對慢性心力衰竭急性失代償期老年患者的預后價值

張忠武 林璋 王世紅

心力衰竭（heart failure ，HF）是各種心血管疾病的最終階段，在我國35 歲以上的人群中，心力衰竭的標化患病率達到1.3%，預計患者人數達到890 萬[1]。隨著年齡增加，心衰的發病率和患病率也呈上升趨勢，60 ～79 歲的人群發病率為3.09%，而80 歲及以上的人群高達7.55%[2]。慢性心力衰竭急性加重是心衰病程中的一個特殊階段，也是老年患者住院的主要原因[3]。心衰從“穩定”到“失代償”的過渡通常是逐漸發生的，客觀的心衰加重指標有助于慢性心衰急性失代償患者的診斷、評估和預防心衰加重。胱抑素C（cystatin C，CysC）是一種敏感反映腎功能變化的內源性生物標志物，同時也參與了多種心血管系統疾病的病理生理過程。目前的研究發現，HF 患者的CysC 水平明顯升高，并且與心力衰竭患者的心臟功能和N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP）水平呈正相關[4-5]。同時，CysC 水平的升高可能與HF 患者全因死亡和再住院風險的增加有關[6]。在急性心力衰竭患者中，CysC 也被認為是指導危險分層、預測新發心力衰竭和12 個月內死亡率的理想生物指標。然而，在慢性心力衰竭急性失代償這種最常見的急性心力衰竭類型中，尤其是在老年患者中，對于CysC 的研究較為有限，缺乏關于其水平與疾病評估、療效評價和預后的關系的數據。因此，本研究旨在探究慢性心力衰竭急性失代償的老年患者在住院期間血清CysC 濃度的變化與病情嚴重程度之間的關系，并研究其在疾病治療效果評估和預后評價中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入了2019 年1 月—2021 年12 月在福建省老年醫院就診的324 例老年患者（年齡≥65 歲）。其中男性193 例，女性131 例，年齡62 ～93 歲，平均（78.4±7.2）歲。其中，109 例慢性心力衰竭急性失代償期患者為失代償組，101 例慢性心力衰竭代償期患者為代償組，114 例心功能正常的患者為對照組。慢性心力衰竭納入標準：存在心衰的癥狀和（或）體征；左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%或利鈉肽升高，并符合至少以下一條：（1）左心室肥厚和（或）左心房擴大。（2）心臟舒張功能異常[7]。失代償組納入標準：在慢性心力衰竭診斷基礎上，出現心衰癥狀和（或）體征的加重，需要調整藥物治療[7]。排除標準：終末期惡性腫瘤、圍手術期急性心力衰竭、急性肺栓塞、正在接受血液透析、終末期腎功能不全、嚴重肝臟疾病、自身免疫性疾病。本研究經過醫院醫院倫理委員會批準[倫審科研第（20231103）號]。

1.2 方法

收集患者的人口學數據、病史、癥狀和體征，根據紐約心功能（New York Heart Function，NYHA）分級對心衰患者進行心功能分級。所有患者均接受經胸心臟彩色多普勒超聲檢查（transthoracic color doppler ultrasound of the heart，TTE），測量左室內徑（left ventricular inner diamete，LVED） 和LVEF。24 h 內抽取靜脈血樣，檢測血常規、肝功能、腎功能、CysC 和NT-proBNP 等指標。

1.3 觀察指標

根據中國改良的簡化腎臟病飲食改良研究公式（the modification of diet in renal disease equation，MDRD 公式）估算腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）：GFR[mL/（min·1.73 m2）]＝175×血肌酐-1.234×年齡-0.179×[0.79(女性)]估算腎小球濾過率。失代償組治療后復查CysC、NTproBNP，重新進行NYHA 心功能評價：Ⅰ級：日常活動量不受限制，一般體力活動不引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛；Ⅱ級：一般體力活動引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛；Ⅲ級：休息時無癥狀，但小于一般體力活動即可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛；Ⅳ級：休息狀態下也出現心衰癥狀，體力活動后加重[7]。并同時進行臨床療效判定（顯效：心功能改善2 級，癥狀、體征消失；有效：心功能改善1 級，癥狀體征有所改善；無效：心功能無明顯變化或加重）[7]。

1.4 隨訪

對所有入選患者第3、6、9、12 個月進行電話隨訪，終點事件為心衰再入院及心源性死亡。以1 年內出現心血管事件患者為事件組，未發生心血管事件患者為非事件組。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，進行t檢驗；計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗。兩因素之間相關性采用Pearson 相關分析，多因素分析用Logistic 多元逐步回歸分析。通過ROC 曲線，計算預測心血管事件（心衰失代償再入院和心源性死亡）的敏感度和特異度。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組臨床特征、實驗室指標及超聲心動圖指標對比

失代償組與代償組、心衰組（失代償組+代償組）與對照組在高血壓、房顫、心率、CysC、GFR、肌酐、NTproBNP、LVEF 方面對比，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），且隨著心功能惡化，上述指標呈現出逐步升高或降低趨勢，見表1、表2。

表1 失代償組與代償組一般資料及實驗室、超聲數據比較

2.2 CysC 與各指標相關性分析

CysC 與年齡、NYHA 心功能分級、肌酐、NT-proBNP、LVED 呈正相關（r＝0.209、0.578、0.575、0.718、0.311，P＜ 0.05）；與GFR、LVEF 呈負相關（r＝-0.495、-0.527，P＜ 0.05）。采用偏相關分析校正年齡、GFR、肌酐的影響后，CysC 與NYHA 心功能分級、NT-proBNP、LVEF 相關（r＝0.519、0.660、-0.459，P＜ 0.05）。

2.3 失代償組治療前后對比

失代償組治療后CysC、NT-proBNP 及心功能分級均有明顯下降，差異有統計學意義（P＜ 0.05），而在GFR及肌酐方面治療前后相比，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表3。根據NYHA 分級變化判斷臨床療效，治療達到有效及顯效組治療后CysC 水平（1.41±0.43）mg/L，無效組（2.75±0.49）mg/L，兩組較治療前分別下降（0.49±0.32）mg/L和（-0.68±0.41）mg/L，兩組下降差值差異有統計學意義（t＝9.83，P＜ 0.05）。以治療后NT-proBNP 下降≥30%為治療有效組，下降小于30%為無效組，有效組治療后CysC 水平（1.38±0.41）mg/L，無效組（2.13±0.74）mg/L，較治療前分別下降（0.51±0.32）mg/L 和（-0.12±0.59）mg/L，兩組下降差值差異有統計學意義（t＝6.69，P＜ 0.05）。

表3 心衰失代償組治療前后指標對比

2.4 事件組與非事件組對比

在109 例心衰失代償患者中，出現了8 例住院死亡，住院病死率為7.3%。在1 年的隨訪中，28 例（25.7%）患者出現心功能惡化再次入院治療，10 例（9.2%）出現心臟性死亡，總心血管事件發生率（心功能惡化再入院或心臟性死亡）為42.2%。兩組在年齡、性別、既往病史方面差異無統計學意義（P＞ 0.05）。以1 年內出現心血管事件患者為事件組，未發生心血管事件患者為非事件組，事件組的CysC、NT-proBNP、LVED 水平明顯高于非事件組；而入院收縮壓水平、GFR、LVEF 低于非事件組，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），見表4。經過Logistic 回歸分析發現，CysC 水平和NT-proBNP 值是失代償心衰患者1 年內發生心血管事件的獨立預測因素，見表5。

表4 事件組與非事件組指標對比

2.5 胱抑素C 對心衰失代償患者心血管事件預測

應用ROC 曲線得出CysC 曲線下面積0.805，預測心血管事件最佳截點為1.77 mg/L，其敏感度89.1%，特異性66.7% ；NT-proBNP 曲線下面積0.791，最佳預測截點為7 597.2 ng/L，敏感度56.5%，特異性92.1%，見圖1。

圖1 老年心衰患者心血管事件預測ROC 曲線

3 討論

CysC 是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族的一個成員。它受飲食和骨骼肌降解的影響較小，年齡、性別和其他因素也影響有限。最初，國內外學者普遍認為CysC 是一種敏感的腎功能生物標志物。然而，隨著認識的深入，本研究發現CysC 也參與慢性心力衰竭（HF）的病理過程。CysC 水平升高與HF患者全因死亡和再住院風險的增加有關，而這種風險的增加可能與肌酐或尿素氮無關，進一步加強了CysC 在HF 患者中的應用價值[8]。

本研究發現，高水平的CysC與較差的NYHA心功能分級、升高的NT-proBNP 水平和降低的LVEF 有顯著相關性。這揭示了在慢性心力衰竭急性失代償的老年患者中，可以通過CysC 水平來評估患者的心功能和疾病嚴重程度。同時，在失代償組治療后，癥狀緩解和心功能改善的同時，CysC 和NTproBNP 的水平也明顯降低。不論是以NYHA 分級還是NTproBNP 水平來評估臨床治療的效果，治療有效組的CysC 水平都顯著低于治療無效組。因此，在慢性心力衰竭急性失代償這種特殊且常見的病癥中，即使是老年人群，CysC 仍然是一個理想的指標，可以用來指導病情觀察和評估治療效果。這與國外學者將CysC 作為心力衰竭的早期篩查和治療目標一致[9-10]。

本研究中，發現事件組（心功能惡化再入院或心臟性死亡）的CysC 水平顯著高于非事件組。Logistic 回歸分析顯示，CysC 水平及NT-proBNP 是失代償心衰患者1 年內發生心血管事件的獨立預測因素。這些結果表明，高CysC 與老年慢性心衰急性失代償患者短中期心臟不良預后密切相關。腎臟的GFR 是心力衰竭患者全因死亡的可靠預測指標，其敏感度優于紐約心功能分級和左室射血分數。在心衰急性失代償患者中，急性腎損傷（AKI）的發病率高達25%[11]，準確評估GFR 對于疾病判斷和早期基于指南的藥物干預至關重要。在臨床實踐中，通常使用基于血清肌酐的公式來計算腎功能，然而血清肌酐（sCr）在肌肉減少癥高發（如老年HF 患者）的疾病中準確性較低，進而影響了心衰治療策略的制定。胱抑素C 可以更早、更準確地反應腎功能的變化，并可反映腎臟疾病的臨床前狀態[12-13]，中國專家共識也推薦CysC 作為優于肌酐的心衰生物指標物[14]。另一方面，國外的研究也發現CysC 及基于CysC 公式計算的腎小球濾過率不能準確反映急性心力衰竭患者的GFR 變化[15]。因此，在老年慢性心力衰竭急性失代償患者中，CysC 有助于指導臨床決策和判斷預后，但筆者也推薦聯合使用多種生物標志物而非單一生物標志物。

CysC 與HF 患者的全因死亡風險存在閾值依賴的效益關系，每升高1 mg/L 的CysC 水平，全因死亡風險增加1 倍。RAFOULI等[16]研究發現，在急性心衰患者中，CysC 水平升高≥0.4 mg/L 時，60 d 終點事件的風險增加約45%。本研究通過ROC 曲線分析得出，CysC 在預測心血管事件方面的最佳截點為1.77 mg/L，其敏感度為89.1%，特異性為66.7%，其預測價值優于NTpro-BNP。CysC 與心血管疾病不良結局的風險相關，并且這種關系與腎功能無明顯相關[17-18]。Cys-C 可能通過影響心室重構、凝血功能、脂質過氧化、動脈粥樣硬化、平滑肌細胞功能和內皮細胞功能、炎癥反應等來對心血管系統造成損害。在慢性心力衰竭急性失代償的老年患者中高水平的CysC 對短中期不良預后具有良好的預測價值；對于高CysC 患者，通過早期預防、積極干預能有效降低其心血管事件風險，研究結果為后續中國心力衰竭診斷和治療指南標準制定提供了一定借鑒。

本研究存在著一些局限性。首先，該研究為單中心研究，樣本量相對較小。其次，未能排除肥胖、炎癥、容量負荷以及利尿劑使用等多種可能影響CysC 水平的因素，這可能對試驗結論產生影響。

綜上所述，CysC 與慢性心衰急性失代償患者的NYHA心功能分級、NT-proBNP 水平呈正相關，與LVEF 值呈負相關，可作為指導臨床療效的理想指標。同時，CysC 在預測慢性心衰急性失代償患者短中期再入院及心源性死亡方面具有預測價值，其最佳截點值為1.77 mg/L。