秋水仙堿在急性冠脈綜合征中的有效性及安全性研究

徐旭鴻 肖俊會 余碧珍 徐志奇 江志羔 李俐

冠狀動脈粥樣硬化是一個復雜且持續進展的疾病，由先天性免疫應答介導的慢性炎癥性反應所引起。大量研究證實，炎癥反應是動脈粥樣硬化發展過程中的重要機制[1]，這種炎癥反應在冠狀動脈粥樣硬化的發病機制中扮演著關鍵的角色。超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）是全身炎癥反應的生物標志物，也是心血管病死亡的強預測因子[2]。研究發現約60%的急性冠脈綜合征患者在入院時hs-CRP 水平升高（≥2 mg/L），這提示炎癥在急性冠脈綜合征的發生中可能起到一定的作用[3]。損傷的冠狀動脈內皮細胞可以分泌多種炎癥因子，如白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等。多種與冠狀動脈粥樣硬化相關的因素均可促進NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3） 的激活，通過激活胱天蛋白酶1（caspase1）產生具有生物活性的白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18），后兩者可上調血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1），從而誘導T 細胞分化，促進下游的促炎反應，從而導致白細胞黏附、增強凝血反應引起動脈粥樣硬化及破壞粥樣斑塊穩定性，最終誘發急性冠脈綜合征的發生[4]。盡管炎癥網絡較為復雜，且炎癥反應具有個體差異性，但針對冠狀動脈形成中的炎癥機制進行干預，能夠降低大多數急性冠脈綜合征患者短期及遠期的殘余風險。秋水仙堿作為經典的抗炎藥物，廣泛應用于痛風性關節炎、復發性心包炎和家族性地中海發熱的治療[5]。秋水仙堿的抗炎機制與冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機制密切相關，有回顧性研究發現服用秋水仙堿的患者罹患冠心病的風險降低[6]。近年來有相關研究發現，秋水仙堿可以減少冠心病患者的疾病相關不良事件發生率。但是，秋水仙堿治療窗口劑量較窄[7]，此外我國人種與非亞裔人種的體質量及血容量存在差異，即使在秋水仙堿心血管事件試驗（colchicine cardiovascular outcomes trial，COLCOT）與低劑量秋水仙堿試驗2（low dose colchicine 2，LoDoCo2）試驗中，秋水仙堿劑量控制在0.5 mg/d，也有部分受試者出現胃腸不耐受等藥物相關不良反應[8-9]。因此，進行開放標簽的隨機對照試驗以探討急性冠脈綜合征早期和持續的抗炎干預以及探索更小劑量秋水仙堿的有效性和安全性顯得尤為重要。這些試驗將為更好地理解干預炎癥機制對于冠狀動脈粥樣硬化的影響提供有價值的信息。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2021 年7 月—2022 年3 月入住廣州市花都區人民醫院心血管內科及急診病房并經冠狀動脈造影術確診急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的患者。ACS 的診斷標準符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》[10]。納入標準: 確診ACS 且接受冠脈造影檢查，同時hs-CRP ≥2 mg/L。排除標準：（1）eGFR ≤45 mL/（min·1.73 m2）。（2）轉氨酶大于正常上限3 倍。（3）嚴重心功能不全。（4）嚴重心瓣膜疾病。（5）合并嚴重感染。（6）中性粒細胞減少者（＜2.0×109/L）。（7）先天性免疫缺陷疾病。（8）正在使用糖皮質激素等免疫抑制藥物的患者。符合條件的患者在簽署知情同意書后，使用計算機隨機數字法將其分為三組，分別為治療 1 組（強化冠心病藥物二級預防 + 口服秋水仙堿 0.5 mg，1 次 /d）、治療 2 組（強化冠心病藥物二級預防 + 口服秋水仙堿 0.25 mg，1 次 /d）和對照 3 組（強化冠心病藥物二級預防）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

治療隨訪時程為12 個月。治療1 組、治療2 組及對照3 組的受試者在隨訪時間點需要復查中性粒細胞、轉氨酶和血肌酐等指標。本試驗中所用的藥物為秋水仙堿（北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字H20003842，規格為0.5 mg）。

1.3 觀察指標

在收集患者相關臨床資料的過程中，詳細記錄了以下信息：性別、年齡、身體質量指數、既往病史（包括高血壓、糖尿病等）、吸煙史以及一系列實驗室指標。這些實驗室指標包括中性粒細胞數、hs-CRP、血肌酐、低密度脂蛋白膽固醇、B 型腦利鈉肽、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、白細胞介素-6以及射血分數。這些基線資料構成了入組受試者的重要數據。當受試者出院后的第1、3、6、9、12 個月進行隨訪時，將詳細記錄患者目前的病情狀態和用藥情況，并特別關注是否出現了藥物不良反應和復合臨床終點事件。主要療效結局主要涵蓋了心絞痛發作、非計劃再次血運重建以及因心血管疾病導致的死亡等復合終點。而主要安全結局則包括秋水仙堿藥物相關的不良反應，如胃腸道癥狀、粒細胞減少、肝功能異常、肌痛、感染等，以及這些事件的發生率。

1.4 統計學方法

使用SPSS 25.0 對于非正態分布的計量資料采用[M（P25，P75）] 進行描述性統計，正態連續計量數據采用（±s）進行描述，組間比較采用單因素方差分析。而計數資料采用n（%）進行描述性統計，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗。對于分類變量數據，采用頻數或百分比進行描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。在對生存曲線進行分析時，采用Kaplan-Meier 方法，使用log-rank 檢驗來比較各組間的生存率。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 受試組一般臨床資料對比

在這項試驗中，共有310 例患者被納入研究范圍，并且100%的受試者成功完成了為期12 個月的隨訪。三組的年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、冠狀動脈病變支數（狹窄程度≥50%）、合并左主干狹窄（狹窄程度≥30%）、既往接受血運重建、B 型腦利鈉肽、hs-CRP、白細胞介素-6、中性粒細胞、血肌酐、低密度脂蛋白膽固醇、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶以及射血分數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療1 組、治療2 組與對照3 組的基線資料比較

2.2 Kaplan-Meier 生存曲線分析

在復合心血管終點事件方面，治療1 組與對照3 組比較，生存率差異有統計學意義（P＝0.039，風險比0.45；95%CI0.21 ～0.96），而治療2 組與對照3 組比較，差異無統計學意義（P＝0.102，風險比1.54；95%CI0.26 ～1.13）。在主要安全性結局方面，治療2 組與治療1 組比較，差異無統計學意義（風險比0.79；95%CI0.32 ～2.01），見圖1、圖2。

圖1 治療1 組與對照3 組的生存曲線分析對比

圖2 治療2 組與對照3 組的生存曲線分析對比

2.3 三組受試組中不良事件發生情況對比

在隨訪的12 個月里，記錄到兩個治療組中受試者發生的可能與秋水仙堿藥物相關不良反應相關事件主要有胃腸道不適、粒細胞減少及肺炎。而治療1 組、治療2 組、對照3 組之間的胃腸道不適（P＝0.337）、粒細胞減少（P＝0.652）、肺部感染（P＝0.891）事件發生率比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 治療1 組、治療2 組與對照3 組安全相關事件發生率對比（%）

3 討論

炎癥在動脈粥樣硬化的發生和發展中扮演著重要的角色。近年來，不少臨床試驗以血管炎癥為藥理學靶點，以降低動脈粥樣硬化相關并發癥。秋水仙堿是一種具有抗炎特性的微管抑制劑，可減少近期急性冠脈綜合征和慢性冠狀動脈疾病患者的心血管事件。動物實驗表明，秋水仙堿通過降低血液中髓系細胞向斑塊募集來防止斑塊內炎性白細胞的聚集，從而減少心肌梗死后加速動脈粥樣硬化中的血管炎癥[11]?；仡櫺匝芯堪l現，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術后18% ～34% 的患者會再次出現心絞痛，并且心肌梗死患者在接受PCI 治療后6 周至1 年內，仍約有1/3 的患者會出現心絞痛癥狀，并且有相當一部分患者出現持續性心絞痛[12]。盡管當代循證生活方式干預和藥物策略實現了低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）的目標水平，但源自動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的臨床事件仍然高發[13]。回顧性分析表明，殘余炎癥風險與缺血事件的發生密切相關[9]。本試驗納入具有殘余炎癥風險的急性冠脈綜合征患者。結果顯示，治療1 組與對照3 組相比，減少了需接受急診或住院處理的心絞痛事件，但在隨訪時間內兩組均未出現心血管死亡事件。而治療2組與對照3 組相比，雖然在生存曲線后半段存在差異，但總體差異無統計學意義（P＞ 0.05），并且前段出現交叉，可能存在混雜因素。

本研究中，受試者主要出現胃腸道不良反應，停藥后胃腸道不良反應可緩解。三組出現肺部感染，最后均確診為病毒性肺炎，未能確定與秋水仙堿的使用有直接關系。藥物安全時間反應情況與既往研究結果相似[8]，三組之間不良事件發生率差異無統計學意義（P＞ 0.05）。總體而言，在12 個月的隨訪期內未發生與藥物相關的嚴重不良事件。需要指出的是，本研究為單中心、開放標簽、無安慰劑對照組的隊列研究，試驗過程存在一定的局限性，例如樣本量偏少、隨訪時間較短、可能存在混雜偏倚等因素，從而導致檢驗效能降低。

綜上所述，秋水仙堿對于存在殘余炎癥風險的急性冠脈綜合征患者的長期預后，特別是更小劑量的秋水仙堿對于這類患者的長期影響，還需進一步的研究和探討。此文的研究結果為冠心病抗炎治療后期標準或共識制定提供了借鑒內容。