肥胖與癥狀性顱內動脈粥樣硬化壓力比的關系研究

王安琪，王安心，張怡君，姜勇，張亞清，劉麗，付勝奇，秦海強，劉改芬

目的 研究肥胖與癥狀性顱內動脈粥樣硬化狹窄（symptomatic intracranial atherosclerosis stenosis，sICAS）患者跨病變壓力比（pressure ratio，PR）減低的關系。

方法 本研究數據來源于中國國家卒中登記Ⅲ數據庫。納入數據庫中具有HR-MRI影像學資料的sICAS患者進行分析。采用TOF-MRA成像進行網格建立，采用有限元方法進行建模獲得壓力值。血管狹窄遠端壓力和近端壓力的PR≤0.76表示狹窄后殘余血流減低。按患者BMI分為低或正常體重組、超重組和肥胖組3組。校正年齡、性別、吸煙史、重度飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常和狹窄程度這些可能的混雜因素，采用logistic回歸分析肥胖與PR減低的關系。

結果 共438例患者納入分析，中位年齡64（57～71）歲，其中148例（33.79%）為女性。低或正常體重組、超重組和肥胖組的中位PR分別為0.90（0.78～0.96）、0.89（0.73～0.96）和0.82（0.52～0.94），3組之間差異有統計學意義（P=0.044）。多因素logistic回歸分析結果顯示，校正年齡、性別、吸煙史、重度飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常和狹窄程度，肥胖是sICAS患者PR減低的危險因素（OR 2.551，95%CI 1.328～4.902，P=0.005）。此外，根據年齡進行亞組分析，在≥65歲的患者中，校正性別、吸煙史、重度飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常和狹窄程度，肥胖是sICAS患者PR減低的危險因素（OR 2.913，95%CI 1.118～7.590，P=0.029）；進行性別亞組分析，女性患者中，校正年齡、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常和狹窄程度，肥胖仍是sICAS患者PR減低的危險因素（OR 3.673，95%CI 1.174～11.493，P=0.002）。

結論 肥胖可能是sICAS患者PR減低的危險因素。通過減肥是否可以改善sICAS患者PR、增加腦血流灌注需要進一步研究。

顱內動脈粥樣硬化狹窄是缺血性卒中的主要原因，尤其是在亞洲、非洲人群中[1]。在華法林-阿司匹林癥狀性顱內疾病（warfarin aspirin symptomatic intracranial disease，WASID）研究中，癥狀性顱內動脈粥樣硬化狹窄（symptomatic intracranial atherosclerosis stenosis，sICAS）患者1年內卒中復發和死亡的風險高達15%[2]。sICAS的血流動力學特征可能與卒中復發風險相關[3]。近年來，在關于sICAS的研究中，采用計算流體力學建模獲得的壓力比（pressure ratio，PR）可用于評估顱內動脈狹窄后殘余血流量，并用于卒中復發的預測[4-7]。肥胖與腦血流量減低有關[8]，多項研究通過不同神經影像成像技術（ASL、SPECT、TCD和CTP）測量和評估腦血流和腦灌注，結果顯示肥胖與腦血流減少和腦灌注壓減低有關[8-11]?；谶@些研究，肥胖可能是影響顱內動脈粥樣硬化血流動力學的因素，但目前尚缺乏相關證據。

本研究基于中國國家卒中登記Ⅲ（China National Stroke Registry-Ⅲ，CNSR-Ⅲ）數據庫，利用有完整臨床資料和HR-MRI數據的sICAS患者的資料，通過構建流體力學模型獲得PR，探討肥胖與PR減低之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 CNSR-Ⅲ是一項前瞻性登記研究[12]，包含22個省和4個直轄市的201家醫院的急性缺血性卒中和TIA患者，其主要目的是為中國缺血性腦血管病病因進行分類，識別缺血性腦血管事件預后的影像和生物標志物。本研究利用CNSR-Ⅲ數據庫患者的基線資料，旨在評估sICAS患者肥胖與PR減低之間的相關性。納入標準：①近1周內出現缺血性卒中癥狀，且頭顱MRI證實存在急性梗死病灶；②經MRA證實顱內大動脈存在50%以上的狹窄，且該病變為責任血管病變。排除標準：①sICAS患者影像資料不全；②狹窄位于特殊部位，包括狹窄部位累及分支血管或者位于血管匯合處，或狹窄部位距離流體力學建模所假設的血流入口或者血流出口處過近（距離2 cm內），或存在顱內血管串聯病變，或狹窄位于非梗死部位，或狹窄血管過長；③前循環和后循環血管同時存在梗死（圖1）。CNSR-Ⅲ經由首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會（倫理批號：KY2015-001-01）和所有參與中心批準。

圖1 研究患者入組流程Figure 1 Flowchart of the study patients enrollment process

1.2 基線數據收集 由培訓合格的研究協調員通過病歷摘錄或訪談收集基線數據，包括年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常及BMI。BMI計算方法是體重（kg）/身高2（m2），根據中國肥胖問題工作組的標準，低或正常體重：BMI＜24 kg/m2，超重：24～＜28 kg/m2，肥胖：≥28 kg/m2[13]。基于既往研究，血脂異常是指既往有被診斷為血脂異常或者服用調脂藥物史，或血清TC水平≥240 mg/dL或TG水平≥200 mg/dL，或LDL-C水平≥160 mg/dL，或HDL-C水平≤40 mg/dL[14]。

1.3 影像學評估 MRI以DICOM格式收集，基于TOF-MRA圖像測量顱內動脈狹窄，包括頸內動脈顱內段、大腦中動脈和椎基底動脈。測量使用Radiant DICOM軟件的測量工具，通過TOF-MRA最大信號強度投影圖像測量顱內動脈狹窄管腔直徑。顱內動脈狹窄程度定義：50%～69%為中度狹窄，70%～99%為重度狹窄[15]。根據以下公式測量狹窄率：狹窄率=（1-最狹窄處殘余管腔直徑/狹窄遠端正常管腔直徑）×100%，該計算公式來自WASID研究[16]。

1.4 計算流體動力學建模 用個人工作站處理TOF-MRA的源圖像，進行計算流體動力學（computational fluid dynamics，CFD）血流建模[17]。在TOF-MRA圖像上識別癥狀性顱內動脈狹窄病變的責任動脈段。然后通過Mimics軟件（Materialize NV，Belgium）重建3D幾何模型，然后由一名神經內科醫師對重建后的幾何模型進行檢查以及人工修訂。利用ANSYS ICEM CFD網格劃分軟件（ANSYS，Inc.，USA）對血管表面進行進一步處理，生成計算域（體積網格），考慮到腦動脈幾何結構的復雜性，在狹窄區域附近使用更精細的網格。該模型由一臺具有240個中央處理器并行的超級計算機采用Newton-Krylov-Schwarz方法求解。應用ANSYS CFX（ANSYS，Inc.，USA）14.5版有限體積法求解三維血流。

1.5 血液和邊界條件設置 假設血液是黏性不可壓縮的牛頓流體。血液參數定義為恒定密度ρ=1060 kg/m3和恒定動態黏度μ=3.5×10-3kg·m-1·s-1。使用超聲報告提供的動脈直徑作為模型入口直徑。頸動脈超聲測量的血流速度為入口條件。計算雷諾系數Re≈ρvd/μ，假設本研究納入受試者的腦血流狀態為層流。血流的控制方程由三維常數和不可壓縮納維-斯托克斯（Navier-Stokes）方程描述。將瞬時脈動應用于血流，并集成參數模型模擬下游效應，例如遠端出口邊界處血管的阻力和順應性。上述邊界條件設置的詳細計算方法與以往相關研究中發表的計算方法一致[17-18]。

1.6 分數壓力比的測量與定義 使用ParaView 5.5.0（64位）（Kitware Inc.，USA）在計算流體力學模型中測量和提取狹窄前和狹窄后的壓力值。沿病變側縱軸定義了2個測量點，分別位于狹窄的入口和出口，并定義為起點壓力和終點壓力。PR=終點壓力/起點壓力[17]?；诩韧芯縖19]，以PR≤0.76為界值，PR≤0.76為PR減低組，PR＞0.76為PR正常組。

2 結果

2.1 一般資料 共438例患者納入分析。本研究中患者年齡中位數為64（57～71）歲，女性148例（33.79%）。按BMI值分為低或正常體重組、超重組和肥胖組3組后，3組間性別、吸煙史、重度飲酒史、高血壓病史和糖尿病病史分布差異無統計學意義；3組間年齡、血脂異常、狹窄程度、PR≤0.76的分布和PR值差異有統計學意義（表1）。根據PR≤0.76分組后，其中132例（30.14%）PR減低，306例（69.86%）PR正常，PR減低組和PR正常組之間BMI分布和中度狹窄比例比較差異有統計學意義（表2）。

表1 患者的基線特征比較Table 1 Comparison of baseline characteristics of patients

表2 PR≤0.76組和PR＞0.76組sICAS患者基線特征的比較Table 2 Comparison of baseline characteristics between groups of PR≤0.76 and PR＞0.76 in sICAS patients

2.2 肥胖與壓力比關系的lo g i s t ic回歸分析 單因素l o g i s t i c 回歸分析結果顯示，肥胖是PR減低的危險因素（OR2.486，95%CI1.349～4.581，P=0.004）。在校正可能的混雜因素如年齡、性別、吸煙史、重度飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常和狹窄程度后，多因素logistic回歸分析結果顯示，肥胖仍是PR減低的危險因素（OR2.551，95%CI1.328～4.902，P=0.005）（表3）。

表3 BMI對PR減低的影響logistic回歸分析Table 3 Logistic regression of the effect of BMI on reduced PR

根據年齡進行亞組分析，在校正可能的混雜因素如性別、吸煙史、重度飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常和狹窄程度后，多因素logistic回歸分析結果顯示，在≥65歲的患者中，肥胖是PR減低的危險因素（OR2.913，95%CI1.118～7.590，P=0.029）（表4）；在＜65歲的患者中肥胖對PR減低可能有一定的影響，但相關未達到統計學意義（OR2.177，95%CI0.863～5.492，P=0.099）（表4）。

表4 BMI對PR減低的影響logistic回歸亞組分析Table 4 Logistic regression subgroup analysis of the effect of BMI on PR reduction

根據性別進行亞組分析，在女性患者中，在校正可能的混雜因素如年齡、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常和狹窄程度后，多因素logistic回歸分析結果顯示，肥胖是PR減低的危險因素（OR3.673，95%CI1.174～11.493，P=0.002）（表4）；在男性患者中，校正可能的混雜因素如年齡、吸煙史、重度飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常和狹窄程度后，肥胖對PR減低可能有一定的影響，但相關未達到統計學意義（OR2.199，95%CI0.961～5.031，P=0.062）（表4）。對年齡和性別進行交互作用檢驗，提示無交互作用（P=0.590和P=0.620）。

3 討論

本研究基于大規模、全國多中心卒中登記研究，發現肥胖與sICAS患者跨病變PR減低相關。因此，未來對于sICAS患者卒中復發的預防和治療，建議肥胖（BMI≥28 kg/m2）患者減重，可能有助于改善顱內動脈粥樣硬化狹窄血管的血流量。

跨病變PR這一參數最初被用于冠狀動脈粥樣硬化的研究，血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）被認為是評估冠狀動脈狹窄缺血的血流動力學參數[20]，也是冠狀動脈粥樣硬化狹窄患者血流重建的“金標準”[21-23]。在顱內動脈粥樣硬化患者中，順行殘余腦血流量和軟腦膜側支流量在顱內動脈粥樣硬化狹窄代償方面起到了重要作用，跨病變PR可用于評估狹窄后殘余血流量，PR減低表明顱內動脈粥樣硬化狹窄后血流受限顯著，尤其是在大腦中動脈中度狹窄的下游腦灌注中[4]。此外，已有多項研究在顱內動脈粥樣硬化患者中，探討PR在動脈到動脈栓塞的作用，以及其與側支循環狀態的關系，并用PR預測卒中復發風險[3，6-7，24]。以PR作為評估顱內動脈狹窄后殘余血流的血流動力學參數，正在被逐步認可和應用于臨床研究中。因此，通過研究影響PR減低的因素，可以從血流動力學角度預防sICAS患者卒中復發。

在冠狀動脈粥樣硬化FFR的臨床研究中，當FFR＜0.75時，推薦進行血管重建，而當FFR＞0.80時，則主張延遲血管重建[25]。但FFR 界值并不能直接用于顱內動脈粥樣硬化研究中。在sICAS的研究中，有研究對PR≤0.70的顱內動脈粥樣硬化狹窄患者給予支架置入，隨訪6個月后并沒有出現缺血性卒中復發[26]。有研究以壓力導絲測量的狹窄前后PR為參考標準，分別以PR≤0.70、PR≤0.75、PR≤0.80和PR≤0.76表示顱內動脈粥樣硬化的功能性狹窄，評估計算流體建模獲得PR值對于功能性狹窄的診斷準確性，結果認為界值為0.76時，計算流體建模獲得的PR對顱內動脈粥樣硬化功能性狹窄的診斷準確性最高，準確率為94.3%，AUC為0.987[19]?；谝陨涎芯?，本研究以PR≤0.76表示顱內動脈粥樣硬化狹窄后血流受限，探討BMI對sICAS患者血流受限的影響，提示肥胖與PR減低有關。

與本研究結果相似，既往研究通過不同的影像成像技術探討肥胖與腦血流的關系，結果顯示肥胖與腦血流速度降低、腦血管阻力增加和顱內部分區域血流減少有關。Selim等[27]的研究采用TCD技術評估大腦中動脈血流速度和阻力，結果顯示BMI越高，血流速度越低，阻力越大。Willeumier等[11]使用SPECT方法觀察到在健康個體中，較高的BMI與前額皮質功能腦血流量減少有關。還有研究采用ASL灌注成像的方法發現肥胖與灰質腦血流減低有關[9，28]。以上研究從血流動力學的角度支持本研究的結果，血流阻力的增加和流速的減慢可能會使顱內動脈粥樣硬化狹窄后的遠端血流灌注壓減低，從而使得跨病灶PR減低。并且，肥胖導致的顱內部分血流量的減少，也可能是影響狹窄后血流減少的因素。

肥胖對腦血流的影響存在多種可能的病理生理學機制，既往研究顯示肥胖患者的內皮功能受損[29]。內皮細胞受損后一氧化氮合成酶產生的一氧化氮減少，由一氧化氮介導的血管擴張功能減低，導致顱內血管過度收縮，腦灌注減低[30]。另外，氧化應激和慢性炎癥是肥胖相關疾病的主要特征，促氧化和促炎癥加劇了動脈粥樣硬化的進展[31]，動脈粥樣硬化斑塊增強等級與癥狀性大腦中動脈粥樣硬化狹窄下游腦灌注損傷相關（r=-0.378）[32]。其次，腦自主調節是保護大腦不受外界壓力干擾的重要機制，代謝綜合征會干擾腦血流的自主調節能力[33]。Osmond等[34]指出，成年肥胖雄性大鼠表現出顱內血管的肌源性張力的增加和管徑的減小，從而影響腦血流自主調節，使得腦血流減少和腦灌注壓減低。而且，肥胖介導的長期血壓升高也可能是腦血管變化的原因，且在肥胖的大鼠模型中，肥胖對大腦中動脈結構有顯著影響，引起大腦中動脈廣泛內向重塑，管腔直徑減小[34]。這些機制可能都為肥胖與腦血流減低之間存在一定的關系提供了證據。

本研究有一些局限性。計算流體力學建模多基于DSA，MRA相對于DSA高估了顱內動脈粥樣硬化狹窄程度[35]，但是DSA是侵入性檢查方法，存在手術風險和圍手術期并發癥發生風險。并且通過壓力導絲測量的PR值和基于計算流體力學建模獲得的PR高度相關（r=0.88）[18]。無創獲得的TOF-MRA影像圖像，結合后處理的CFD模型，不僅可以提供顱內動脈粥樣硬化狹窄病變的解剖學信息，而且可以提供顱內動脈粥樣硬化狹窄病變的血流動力學信息。并且由于TOF-MRA在臨床診治中的廣泛使用，基于TOF-MRA的計算流體力學建模便于推廣。另外，本研究并未排除少數伴有顱外動脈狹窄的患者，因為顱外動脈狹窄多是根據頸部超聲結果判讀，其準確性較低[36]。此外，肥胖與腦血流減低之間的相關性，僅在橫斷面研究中觀察到[8]，未來需要縱向研究來闡明因果關系。

4 結論

肥胖與sICAS跨病變PR減低有關，可能是PR減低的危險因素。本研究從血流動力學角度解釋肥胖對sICAS患者PR的影響，未來可通過前瞻性研究來進一步探索肥胖對sICAS患者血流減低的影響，并觀察是否可以通過減輕體重來逆轉這一影響。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。