“藥片雖小，注意事項可不少”之二甲雙胍

盡管新型降糖藥物層出不窮，但對大多數人來說，一提起糖尿病治療藥物，首先想到的應該還是二甲雙胍（胰島素或許也是“首選”，本系列后期將會系統介紹，敬請期待）。二甲雙胍通過抑制肝糖原分解，減少肝糖輸出，增加脂肪組織與肌肉對葡萄糖的利用，減少葡萄糖在腸道的吸收來降低血糖—強大的功效配合低廉的價格，自然而然地將它變成全球應用最廣泛的口服降糖藥物，在我國也有30余年的臨床應用經驗。而且，二甲雙胍不僅具有良好的“單兵作戰”的能力，“聯合作戰”（與其他藥物聯用）的效果同樣顯著，安全性值得肯定，在預防心血管并發癥方面也顯示出了明確的作用。

雖然如此，但想必大家都聽過“最熟悉的陌生人”的說法吧—二甲雙胍就是這位“陌生人”，具體使用時還是有一些講究的。話不多說，今天我們就來簡單地了解一下這位“最熟悉的陌生人”。

注意一：劑型會有很多種

目前，單一成分二甲雙胍的劑型包括：普通片（250 mg/片、500 mg/片、850 mg/片）、緩釋片或膠囊（500 mg/片或500 mg/膠囊）、腸溶片或膠囊（250 mg膠囊、500 mg/膠囊）。不同劑型藥物給藥后溶出的釋放方式不同：普通片在胃內崩解釋放；腸溶片和腸溶膠囊在腸道崩解釋放；緩釋片和緩釋膠囊在胃腸道內緩慢溶出、釋放。

這里為大家介紹一下二甲雙胍緩釋片的結構，其可以簡單概括為6個字—“外相包裹內相”（圖1）。

內相結構由親水和疏水材料混合而成為膜結構，包裹著二甲雙胍的有效成分。遇水后，內相膜結構會發生部分溶解（圖2），而不是全部溶解，這就大大減少了二甲雙胍有效成分溶出的速度，從而減少了對胃腸道的刺激。

外相結構是一種凝膠骨架材料，包裹多個內相。外相遇水后會迅速膨脹—最大可膨脹至15 mm以上（圖3），而15 mm是人體幽門的直徑，這就意味著它無法通過幽門，只能滯留于胃中；此時，從內相膜結構中緩慢釋放出來的藥物通過外層釋放，有序經過幽門，在有效吸收窗（小腸上段）被充分吸收。外相聚合體基質是可溶的，會在15個小時之內逐漸分解，因此不會造成胃腸道梗阻。這就解決了一天服用多次的問題，可以一天1～2次服用，提高了患者服藥依從性。

注意二：服藥時間各不同

為減少不同劑型二甲雙胍的胃腸道反應，它們的服藥時間也有所不同。比如，對于普通片、緩釋片、緩釋膠囊，建議餐中或餐后服用，可減少胃腸道反應；而腸溶片或腸溶膠囊，為避免藥物在胃中溶解，建議餐前服用。

至于服藥頻率，二甲雙胍緩釋片每天服用1～2次；普通片、腸溶片、腸溶膠囊每天服用2～3次，如果患者沒有胃腸道反應，為提高患者用藥依從性，可以每日服藥2次，每次1000 mg。

服藥前仔細閱讀過說明書的人可能會有疑問：二甲雙胍的血漿半衰期只有5.1小時，為什么二甲雙胍片可以每日服用2次呢？是不是太少了呢？其實并沒有，這是因為二甲雙胍能同時分布于紅細胞儲藏室，使全血消除半衰期達到17.6小時，完全可以每日服用2次。

注意三：最大劑量存差異

研究顯示，當二甲雙胍每日劑量為1000～2000 mg時，藥效呈劑量正相關；最佳有效劑量為2000 mg，二甲雙胍普通片最大日劑量為2550 mg，腸溶片、腸溶膠囊和緩釋片、緩釋膠囊最大日劑量為2000 mg。

這里簡單說說“劑型轉換”的情況：當從二甲雙胍普通片轉換為緩釋片時，若服用劑量在2000 mg以下，推薦等劑量轉換；如果普通片劑量超過2000 mg，腸溶片、緩釋片轉換為2000 mg。患者在進行劑型轉換時，大可不必擔心藥效上會有差異，因為等劑量二甲雙胍緩釋片1次/日與普通片2次/日或3次/日降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的能力相當。

注意四：相互作用應注重

二甲雙胍為水溶性物質，在體內不經藥酶代謝，不與血漿蛋白結合，故相對較少與藥酶誘導劑、抑制劑及血漿蛋白結合率高的藥物發生相互作用。歸納發現，二甲雙胍的藥物相互作用主要包括如下幾種（表1），服用時需格外注意。

注意五：不良反應勿驚慌

凡是藥物，在治療疾病的同時或多或少都會有一些不良反應，二甲雙胍也不例外。

（1）二甲雙胍的主要不良反應是胃腸道反應。為減少或避免胃腸道反應，二甲雙胍應從小劑量開始服用，比如每次250 mg或500 mg，每日2次；逐漸加量，并于1～2周左右調整劑量至2000 mg/日，非緩釋制劑分次隨餐服用，或改成1次/日的緩釋制劑。相比普通片每天需多次服用，緩釋片每天一次的服藥方式具有更好的胃腸道耐受性，可提高患者的用藥依從性。另外，二甲雙胍的胃腸道反應多發生在治療早期，多數患者隨著治療時間的延長可逐漸耐受或癥狀消失。

（2）低血糖反應，相關癥狀通常表現為出汗、饑餓、心慌、顫抖、面色蒼白等，嚴重者還可出現精神不集中、躁動、易怒甚至昏迷等。其實，在各類降糖藥中，二甲雙胍引起低血糖的風險非常低，單藥很少引起低血糖反應；但是，當與胰島素及磺脲類降糖藥聯用時，其引起低血糖的風險會增加。除胰島素及磺脲類降糖藥外，“【注意四】相互作用”中提到的西咪替丁、雷尼替丁、氨苯蝶啶、地高辛等藥物可抑制或競爭二甲雙胍經腎臟排泄，也會增加低血糖的風險。因此，若聯用二甲雙胍與以上藥物，患者需警惕發生低血糖，熟知低血糖的癥狀，必要時及時口服糖水、含糖飲料，或進食糖果、餅干、面包、饅頭等。

（3）乳酸酸中毒—需要強調的是，只要掌握好二甲雙胍的禁忌證（關于禁忌證，下文會有詳細的說明），一般不會造成嚴重的乳酸酸中毒。另外，還有兩點需要患者知曉：第一，只有在排除禁忌證的情況下，醫生才會開具二甲雙胍；第二，若服用過程中出現了禁忌證，則應立即停用二甲雙胍。

注意六：本身并無肝腎毒

如果說大家對二甲雙胍這種物美價廉的藥還有顧慮的話，那可能就是所謂的“肝腎毒性”了—那么，二甲雙胍到底有沒有肝腎毒性呢？答案是：沒有。

二甲雙胍不經肝藥酶代謝，在肝臟中經有機陽離子轉運蛋體轉運，本身無肝毒性；二甲雙胍是小分子物質，水溶性好，大部分原型經腎臟排泄，清除迅速，本身無腎毒性。所以，朋友們完全可以打消這種顧慮。

注意七：胰島素的好搭檔

“藥，能少吃就少吃，能不吃就不吃”，這是很多人的內心想法—那么，對于2型糖尿病患者來說，如果后期啟動了胰島素治療，那還有沒有必要保留前期服用的二甲雙胍呢？答案是：有必要。

二甲雙胍可改善肝臟和肌肉組織的胰島素抵抗，與胰島素聯用，可進一步降低HbA1c，使血糖達標率更高，體重增加更少，胰島素用量減少，低血糖風險降低，讓患者獲益更多。既然聯用的好處這么多，那當然有必要保留！

其實，不僅2型糖尿病患者，1型糖尿病患者在胰島素治療基礎上也可加用二甲雙胍，尤其適合胰島素使用劑量較大、體重增加明顯的患者。

注意八：這些情況必須停

二甲雙胍安全有效，還能改善胰島素抵抗，而且不存在“肝腎毒性”，優勢這么多，那是不是所有的糖尿病患者都可以服用二甲雙胍，或者已經服用二甲雙胍的患者可以一直服用呢？答案是否定的：出現以下這些情況，就不宜服用，我們通常稱之為二甲雙胍的禁忌證。

（1）中度（3b級）和嚴重腎功能衰竭或腎功能不全[CrCl＜45 mL/min或eGRF＜45 mL/（min·1.73m2）]時，腎臟清除二甲雙胍減少，造成二甲雙胍蓄積，增加低血糖和乳酸酸中毒的風險。

（2）肝功能嚴重受損會明顯限制乳酸的清除能力，增加乳酸酸中毒的風險，因此，血清轉氨酶超過3倍正常上限或有嚴重肝功能不全的患者避免使用二甲雙胍。

（3）可造成組織缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化），例如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發作的心肌梗死和休克。

（4）嚴重感染和外傷，外科大手術，臨床有低血壓和缺氧等。

（5）任何急性代謝性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒。

（6）急性酒精中毒、酗酒。酒精在體內代謝過程中會消耗大量的氧，而在缺氧或無氧的情況下，葡萄糖代謝后生成的乳酸會增多，導致乳酸酸中毒風險增加。

（7）維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

（8）碘造影劑與二甲雙胍競爭性通過腎臟排泄，合用可導致乳酸酸中毒和急性腎衰竭。對于接受注射碘造影劑的患者，若腎功能正常，造影前不必停用二甲雙胍，造影后停用48～72小時，復查腎功能正常可繼續用藥；若腎功能異常，造影前48小時停用，造影后停用48～72小時，復查腎功能正常可繼續用藥。

最后，不知道細心的朋友是否發現了：把每一段的標題連在一起就是一首幫您記憶的順口溜哦！

劑型會有很多種，

服藥時間各不同。

最大劑量存差異，

相互作用應注重。

不良反應勿驚慌，

本身并無肝腎毒。

胰島素的好搭檔，

這些情況必須停。

（本系列待續）

齊紅艷，北京市密云區鼓樓社區衛生服務中心主任藥師，執業中、西藥師，MTM藥師。在中心負責藥事質控、藥師課堂、用藥宣教等。中國中西醫結合學會腦心同治專業委員會鄉鎮專家組成員，北京市社區藥事管理委員會委員，密云區藥事質控專家組成員。