艾司氯胺酮用于腹腔鏡全子宮切除患者術后鎮痛效果的臨床觀察

程月飄 楊進國

腹腔鏡下全子宮切除術是目前臨床上治療子宮良性病變常見的手術，并且對于女性生理功能影響較小，有利于術后盆底功能的恢復[1]，但術后導致的急性期疼痛不僅會影響呼吸循環等器官功能，甚至還會導致低氧血癥、肺不張等并發癥[2-3]。而術后的慢性疼痛被定義為在排除了其他原因（如感染、手術失敗等）以外，術后超過3 個月的疼痛[4]。并且許多研究都提示術后急性期疼痛的發生與術后慢性疼痛有著密切的關系。完善的圍手術期鎮痛不僅有助于患者的術后康復，也能提高患者預后[5-6]。目前，雖然阿片類藥物仍作為術后靜脈自控鎮痛的主體藥物，但有研究證實，若只通過單一的增加舒芬太尼來達到鎮痛的效果，可能會增加不良反應的發生率[7]，如嚴重的呼吸抑制等。既往有研究表明，術后應用艾司氯胺酮聯合舒芬太尼能夠有效減輕術后疼痛[8]。本研究旨在觀察不同濃度的艾司氯胺酮用于腹腔鏡下全子宮切除術后鎮痛的有效性及安全性，并為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取國藥東風總醫院2021 年5 月—2022 年6 月擇期行腹腔鏡下全子宮切除術患者90 例，納入標準：（1）均為子宮良性病變需手術治療，如子宮肌瘤、子宮腺肌癥等；（2）ASA 分級Ⅰ、Ⅱ級；（3）年齡35～65 歲；（4）體重指數（BMI）＜30 kg/m2；（5）同意使用患者靜脈自控鎮痛（PCIA）。排除標準：（1）對艾司氯胺酮過敏或有使用禁忌證；（2）有慢性疼痛病史，長期使用鎮痛藥物；（3）患有精神疾病術后不能配合。剔除標準：（1）術中中轉開腹；（2）術后因病情需要（如蘇醒延遲、術后感染等）轉至重癥監護室。按照隨機數字表分為舒芬太尼組（S 組）、低劑量艾司氯胺酮組（E1 組）、高劑量艾司氯胺酮組（E2 組），每組30 例。本課題已通過國藥東風總醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬知曉此研究并自愿加入。

1.2 方法

術前常規禁食禁飲，入室后開放外周靜脈通路，連接監護儀并監測心電圖、無創血壓、脈搏血氧飽和度。麻醉誘導依次靜脈注射咪達唑侖注射液（生產廠家：江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H19990027，規格：1 mL∶5 mg）0.05 mg/kg、丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液（生產廠家：揚子江藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20213012，規格：20 mL∶0.2 g）2.0 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液（生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054171，規格：1 mL∶50 μg）0.5 μg/kg、羅庫溴銨注射液（生產廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093186，規格：5 mL∶50 mg）1.2 mg/kg，肌松藥起效后行氣管插管并機械通氣，根據呼氣末二氧化碳分壓動態調整潮氣量及呼吸頻率等參數。維持麻醉藥物選擇注射用鹽酸瑞芬太尼（生產廠家：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20030200，規格：1 mL∶1 mg）6～12 μg/（kg·h），1.5%～3%吸入用七氟烷（生產廠家：魯南貝特制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20080681，規格：100 mL）維持麻醉，控制血壓和心率波動幅度在術前基礎值±20%，切皮前給予枸櫞酸舒芬太尼注射液0.2 μg/kg，術中根據患者情況分次追加枸櫞酸舒芬太尼注射液，術中予鹽酸托烷司瓊注射液（生產廠家：山東益康藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20052675，規格：1 mL∶2 mg）2 mg，手術結束前30 min 給予酮咯酸氨丁三醇注射液（生產廠家：山東華魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20052634，規格：1 mL∶30 mg）30 mg 預防爆發性疼痛，術畢停止輸注瑞芬太尼。鹽酸艾司氯胺酮注射液（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20193336，規格：2 mL∶50 mg）用于術后鎮痛，均于手術結束即刻連接鎮痛泵，術后鎮痛方案：S 組枸櫞酸舒芬太尼注射液100 μg+鹽酸托烷司瓊注射液4 mg；E1 組枸櫞酸舒芬太尼注射液100 μg+鹽酸艾司氯胺酮注射液80 mg+鹽酸托烷司瓊注射液4 mg；E2 組枸櫞酸舒芬太尼注射液100 μg+鹽酸艾司氯胺酮注射液150 mg+鹽酸托烷司瓊注射液4 mg；三組均以0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 mL，背景輸注設置為2 mL/h，單次按壓劑量為2 mL，鎖定時間15 min；若VAS 評分＞4 分則給予補救鎮痛，補救鎮痛為氟比洛芬酯注射液（生產廠家：北京泰德制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20041508，規格：5 mL∶50 mg）50 mg 靜注。術畢送入麻醉恢復室（PACU），患者需明確知曉鎮痛泵使用方法，使用過程中應密切監測生命體征變化，若有嚴重不良反應出現，應及時停止，術后自控靜脈鎮痛方案持續進行48 h（不足48 h 藥物使用完畢者按原配泵濃度續液）。

1.3 觀察指標及評價標準

記錄手術時間、術中出血量、術中阿片類藥物的用量。觀察并記錄三組術后4 h（T1）、8 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）靜息時VAS 評分，術后第3、6 個月出現慢性疼痛情況，術后T1、T2、T3、T4、T5的Ramsay 鎮靜評分及生命體征。VAS評分1～3 分為輕度疼痛，分數越高疼痛越嚴重；Ramsay 鎮靜評分2～4 分為鎮靜滿意。統計術后48 h內鎮痛泵的有效按壓總次數、舒芬太尼總用量及補救鎮痛次數，三組48 h 內各種不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0 軟件進行統計分析，正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；偏態分布的計量資料及等級資料采用秩和檢驗以M（P25，P75）表示；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較

S 組有1 例轉開腹，E1 組有1 例因病情需要非計劃轉入重癥監護病房，故剔除，最終完成88 例，S 組29 例，E1 組29 例，E2 組30 例，三組年齡、體重、體重指數（BMI）、手術時長、術中出血量等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。S 組ASA 分級Ⅰ級5 例，Ⅱ級24 例；E1 組ASA 分級Ⅰ級4 例，Ⅱ級25 例；E2 組ASA 分級Ⅰ級6 例，Ⅱ級24 例，三組差異無統計學意義（χ2=0.46，P＞0.05）。

表1 三組一般資料比較（±s）

表1 三組一般資料比較（±s）

BMI（kg/m2）組別年齡（歲）手術時長（min）術中出血量（mL）體重（kg）術中舒芬太尼（μg）術中瑞芬太尼（mg）S 組（n=29）49.79±6.0259.34±6.3324.61±3.31188.66±64.28229.72±40.9432.72±4.211.61±0.59 E1 組（n=29）48.66±5.5158.68±5.7624.04±2.26184.34±44.06208.72±41.1431.21±4.191.59±0.39 E2 組（n=30）48.17±7.4657.26±5.0824.35±2.45170.30±57.55231.03±55.0331.23±4.721.47±0.49 F 值 0.50 1.02 0.32 0.87 2.14 1.14 0.72 P 值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.2 三組鎮痛效果比較

術后48 h 內，三組VAS 評分差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。與S 組相比，術后48 h 內PCA 按壓總次數E1 組及E2 組均少（P＜0.05），E2 組與E1 組差異無統計學意義（P＞0.05）；術后48 h內舒芬太尼總用量，與S 組相比，E1 組及E2 組均少（P＜0.05），E1 組與E2 組差異無統計學意義（P＞0.05）；術后48 h 內，三組補救鎮痛次數差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。術后第3 個月，E1 組有1 例失訪，最終完成87 例，術后第6 個月，S 組2 例失訪，E1 組1 例失訪，E2 組1 例失訪，最終完成84 例，術后第3、6 個月，E1 組及E2 組術后出現慢性疼痛比例明顯低于S 組（P＜0.05），E2 組與E1 組差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表2 三組VAS評分比較[分，（±s）]

表2 三組VAS評分比較[分，（±s）]

組別T1T2T3T4T5 S 組（n=29）3.51±0.553.13±0.552.72±0.532.09±0.551.87±0.52 E1 組（n=29）3.40±0.563.08±0.412.52±0.581.77±0.461.65±0.44 E2 組（n=30）3.27±0.492.87±0.382.39±0.571.87±0.601.57±0.55 F 值 1.45 2.88 2.61 2.74 2.75 P 值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

表3 三組客觀鎮痛效果比較

表4 三組慢性疼痛鎮痛效果比較（%）

2.3 三組鎮靜效果比較

術后T1～T5，三組患者鎮靜評分差異均無統計學意義（P＞0.05），見表5。

2.4 三組術后生命體征比較

術后三組MAP、HR 平穩在正常范圍內波動，均未發生呼吸抑制，SpO2均穩定在95%以上，三組術后生命體征之間差異均無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 三組術后生命體征比較

2.5 三組不良反應比較

三組術后均未出現皮膚瘙癢、呼吸抑制、尿潴留、噩夢、譫妄、幻覺；術后出現頭暈、躁動、多夢的比例比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；而E1 組術后惡心嘔吐的比例明顯低于S 組及E2 組，差異均有統計學意義（P＜0.05），但S 組和E2 組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表7。

表7 三組不良反應比較[例（%）]

3 討論

在育齡期女性中，子宮肌瘤的發病率約為25%，子宮腺肌癥的發病率為20%～35%，目前多選擇腹腔鏡手術[9]。但手術同樣也給患者帶來了一系列的病理生理反應等，良好的術后鎮痛就成為臨床醫生關注的問題。

氯胺酮對于緩解圍手術期急性疼痛的效果在既往的研究中已被廣泛報道[10]。而在緩解慢性疼痛上，早前已有研究證明神經病理性疼痛在一定程度上能被氯胺酮所緩解[11]。既往有研究表明，氯胺酮的輸注速度在1～6 μg/（kg·min）時，可產生較為良好的鎮痛效果，艾司氯胺酮作為氯胺酮的高活性異構體，對NMDA 受體親和力及鎮痛效果約為氯胺酮的2 倍[12]，因此艾司氯胺酮的推薦劑量為0.03～0.18 mg/（kg·h）。目前關于艾司氯胺酮用于術后鎮痛的具體劑量尚不明確，因此在筆者的研究中關于術后鎮痛的方案也結合了此推薦劑量，并按照濃度配置設定了0.8 mg/mL 及1.5 mg/mL 艾司氯胺酮復合1 μg/mL 舒芬太尼與1 μg/mL 舒芬太尼單用，此配置方法可使三組間舒芬太尼的濃度相同。

PCIA 是目前臨床上常見的鎮痛方法，患者可以根據自身疼痛情況自控給藥，使術后VAS 評分保持在使患者較為滿意的程度。本研究中，在三組術后充分使用PCA 的情況下，VAS 評分比較無差異。在本試驗中，E1 組與E2 組術后PCA 按壓總次數較S 組（舒芬太尼）明顯少，而使用艾司氯胺酮的兩組PCA 按壓次數無差異，說明使用艾司氯胺酮的兩組鎮痛效果強于S 組，但使用艾司氯胺酮的兩組鎮痛效果相當。為排除體重的影響，本試驗計算了患者每公斤體重舒芬太尼的總用量，與S 組（舒芬太尼）對比，E1 組及E2 組均能使術后48 h 舒芬太尼總用量明顯減少。研究表明，艾司氯胺酮通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體及降低神經中樞NMDA 受體的活性，減少興奮氨基酸的釋放，從而發揮鎮痛作用[13-14]。樊珍等[15]報道，小劑量艾司氯胺酮用于胸腔鏡下肺切除手術的患者中，術中予0.5 mg/kg 艾司氯胺酮可減少術后12 h 舒芬太尼的總用量。Lyu 等[16]對接受老年腹腔鏡下直腸癌根治術患者的研究中發現，艾司氯胺酮用于PCIA不僅鎮痛效果滿意而且能顯著減少術后阿片類藥物的需求。本研究證明舒芬太尼復合艾司氯胺酮用于腹腔鏡下全子宮切除術后鎮痛能減少阿片類藥物的總用量，結果顯示，E1 組及E2 組均能減少術后阿片類藥物用量，但兩組之間無差異，表明兩組在減少阿片類藥物的作用上效果相當，表明艾司氯胺酮在減少阿片類藥物用量的作用上不隨劑量依賴性增加。三組患者補救鎮痛比例相比較無差異。

有研究表明，氯胺酮可顯著降低術后出現慢性疼痛的發生率，可使術后3 個月內慢性疼痛的發生率降低25%，6 個月內的慢性疼痛發生率降低30%[17]。在術后第3 個月及第6 個月，與S 組相比，E1 組及E2 組明顯減少了術后出現慢性疼痛的比例，說明舒芬太尼復合艾司氯胺酮在減輕慢性疼痛上能產生一定作用；但E1 組與E2 組之間并無差異，表明低劑量艾司氯胺酮就能減少慢性疼痛的發生，且不成劑量依賴性。但由于第6 個月時失訪人數中亦有第3 個月時出現慢性疼痛的患者，可能對研究結果有一定程度的影響。

術后48 h 內三組Ramsay 鎮靜評分無差異，但E2 組1 例術后出現輕微躁動，并未對生命體征產生較大波動，術后生命體征之間無差異。Long 等[18]在對接受全身麻醉的120 例患者的研究中發現，術中應用無阿片類藥物麻醉（OFA），如艾司氯胺酮鎮痛可明顯減少術后惡心嘔吐（PONV）的發生率。本研究中三組術后雖然均未發生嚴重不良反應，但與S 組及E2 組相比，E1 組PONV 不良反應發生率明顯低，可能跟E1 組減少了阿片類藥物的用量有關；但與E1 組相比，E2 組PONV 的發生率明顯高，這與Brinck 等[19]的研究結果相同，發現未接受過阿片類藥物治療的腰椎融合術的患者在術中及術后使用艾司氯胺酮可增加患者PONV 的發生率，引起PONV 的機制可能是抑制了突觸末端5-HT 的攝取[20-21]。在其他不良反應上三組之間并無差異；但本研究并未觀察術后患者首次排氣及下地活動時間及是否出現胃腸脹氣等指標，因此并不能排除手術及術后康復因素對術后出現惡心嘔吐的影響。

綜上，舒芬太尼復合低劑量艾司氯胺酮對于急性疼痛能產生較為良好的鎮痛效果，減少術后阿片類藥物總用量及不良反應的發生率，并減少術后慢性疼痛的發生。