內分泌治療在根治性前列腺癌切除術后病理特征陰性患者中的臨床療效

侯亞坤，黃 新，周星宇，陶 寧，安恒慶，王文光

（新疆醫科大學第一附屬醫院泌尿外科，新疆 烏魯木齊 830054）

近年來，前列腺癌（prostate cancer）的發病率在中國呈逐漸上升趨勢[1]。臨床T 期≥3，或前列腺特異性抗原PSA＞20 ng/ml，或Gleason 評分≥8 分為高危前列腺癌[2]，局限性高危型前列腺癌約占所有前列腺癌類型的35%[3]。腹腔鏡下根治性前列腺癌切除術（radical prostatectomy，RP）是治療局限性高危型前列腺癌的手段之一[4]，對于行根治性前列腺癌切除術后的患者是否行內分泌治療，即雄激素剝奪療法（androgen-deprivation therapy，ADT）需要根據患者術前風險因素、術后病理特征及患者自身情況綜合考慮。對于術后病理特征陰性的高危前列腺癌患者，不同指南推薦不同的治療方案，但總體包括隨訪和內分泌治療以及放療，各地泌尿外科醫生在實際臨床工作當中的做法差異較大，與指南規范有一定差距。本研究回顧性分析我院收治的90 例腹腔鏡下前列腺癌根治術后病理特征陰性的高危患者臨床資料，比較行兩種不同治療方法的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年1 月-2022 年12 月于新疆醫科大學第一附屬醫院行腹腔鏡下根治性前列腺癌切除術的266 例患者信息進行回顧性分析。納入標準：確診為局限性高危型前列腺癌患者；行腹腔鏡下根治性前列腺癌切除術；術后同時滿足病理分期＜T3、淋巴結陰性、切緣陰性、脈管侵犯陰性及術后即刻患者PSA 降至＜0.1 ng/ml。排除標準：術后行放化療；失訪；臨床資料不完整。根據納入標準共納入108 例局限性高危型前列腺癌患者，根據排除標準排除術后術后行放化療6 例，失訪8 例，臨床資料不完整2 例，最終90 例納入研究。由于部分患者存在經濟因素、對副作用的擔憂以及對自己壽命的期望不同選擇不同的治療方案。根據治療方式分為腹腔鏡下根治性前列腺癌切除術+內分泌治療（radical prostatectomy +androgen -deprivation therapy，RP +ADT）組和腹腔鏡下根治性前列腺癌切除術后隨訪（RP）組，各45 例。兩組年齡、BMI、初始PSA、前列腺體積、手術時間、出血量、病理Gleason 評分、癌組織占比、神經侵犯、病理T 分期比較，差異無統計學意義（P＞0.05），研究可比，見表1。

表1 兩組一般資料比較[M（P25～P75），n（%）]

1.2 方法

1.2.1 手術方式 全身麻醉后，取臍下正中切口3 cm，逐層切開皮膚皮下，留置TROCAR，固定。按照NCCN 指南標準行雙側擴大盆腔淋巴結清掃術。清除前列腺表面的脂肪組織，剪斷恥骨前列腺韌帶，用1-0 倒刺線縫扎陰莖背深靜脈復合體，確認尿管未被縫合。離斷膀胱頸口，結扎輸精管，游離精囊，在狄式筋膜前方分離前列腺后方間隙直至前列腺尖部，使用Endo GIA（4.5 cm 白釘）夾閉切割兩側近膀胱頸處側韌帶，剩余近前列腺尖部側韌帶使用Hem-o-lock 夾閉后離斷。移去前列腺精囊標本。送病檢，手術順利完成。

1.2.2 內分泌治療 術后2 周～1 個月開始內分泌治療，皮下注射戈舍瑞林（AstraZeneca UK Limited，國藥準字J20 160052；規格：3.6 mg/支）3.6 mg，1 次/月或10.8 mg，每3 個月1 次，或亮丙瑞林（Takeda Pharmaceutical Company Limited，國藥準字J20150108，規格：3.75 mg/支）3.75 mg，1 次/月，療程均為1.5 年。

1.2.3 隨訪方式 門診或住院定期復查，第1 年每3 個月進行隨訪，第2～3 年每半年隨訪1 次，3 年以后每年隨訪1 次。隨訪項目：患者病史、PSA、內分泌治療期間睪酮水平、肝腎功等，必要時直腸指檢（1 次/年）。出現生化復發跡象或疾病進展的臨床癥狀時，行泌尿系CT、骨掃描、PET-CT 等影像學檢查。

1.3 觀察指標

1.3.1 主要結局指標 總生化復發率，1 年、2 年、3 年生化復發率（隨訪至2023 年1 月，部分患者隨訪未滿2/3 年）。RP 術后連續2 次隨訪PSA 值＞0.2 ng/ml，且有上升趨勢即為復發。

1.3.2 次要結局指標 PSA 無進展生存期，即根治性前列腺癌切除術后至生化復發的時間；內分泌治療不良反應：潮熱、肝毒性、骨質疏松、尿路癥狀、腸道癥狀、骨痛、性功能下降和心血管疾病。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0 統計學軟件處理本研究數據，符合正態分布的計量資料用（±s）表示，行t檢驗；不符合正態分布的計量資料用[M（P25～P75）]表示，行Wilcoxon 秩和檢驗；計數資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術后臨床指標比較 RP+ADT 組和RP 組的平均隨訪時間分別為43（13～87）個月和42（12～67）個月，差異無統計學意義（P＞0.05）；RP+ADT 組生化復發例數為6 例（13.33%），RP 組生化復發例數為9例（20.00%），兩組復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后1 年（RP 組隨訪時間滿1 年45 例，RP+ADT 組隨訪時間滿1 年45 例）、2 年（RP 組隨訪時間滿2 年39 例，RP+ADT 組隨訪時間滿2 年42例）、3 年生化復發率（RP 組隨訪時間滿3 年37 例，RP+ADT 組隨訪時間滿3 年36 例）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組PSA 無進展生存期比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2、圖1。

圖1 PSA 無進展生存時間

表2 兩組術后臨床指標比較[M（P25～P75），n（%）]

2.2 RP+ADT 組內分泌治療不良反應及RP 組術后并發癥 RP+ADT 組1 例術后輕度肉眼血尿，1 個月后自愈，13 例潮熱，3 例肝毒性（輕度轉氨酶升高），1例骨質疏松，1 例腦梗死亡；RP 組術后1 例輕度肉眼血尿，1 月后自愈，1 例切口疝，1 例術后1 周發現盆腔積液，考慮感染，給予患者抗炎對癥后患者好轉，1 例術中出血較多，予以輸血。

3 討論

前列腺癌根治術是治療局限性前列腺癌最有效的方法之一，低中危前列腺癌患者強烈推薦行前列腺癌根治術，對局限性高危前列腺癌患者，可選擇前列腺癌根治術加擴大淋巴結清掃[5-7]。前列腺根治術后輔助治療的目的是為了消滅術后殘余病灶、殘余陽性淋巴結及其他微小轉移灶以提高患者生存期[8]。前列腺癌根治術后淋巴結陽性是提示即刻內分泌治療的強烈指征，與延遲內分泌治療相比，可以明顯提高患者總生存期[9，10]。有3 項RCT 試驗評估RP 后內分泌治療療效欠佳，Wirth MP 等[11]納入309例T3N0M0患者接受RP+盆腔淋巴結清掃后使用抗雄激素氟他胺治療或安慰劑，Messing EM 等[12]招募了98 例接受RP 術后使用戈舍瑞林3.6 mg 或雙側睪丸切除術治療且參加實驗的患者大多數表現多種不良腫瘤特征，McLeod DG 等[13]在一項多機構、多國和多組研究中比較了輔助ADT（比卡魯胺150 mg），與安慰劑的效果，Wirth MP 等[11]和McLeod DG 等[13]的研究顯示兩組總生存期無差異，Messing EM 等[12]研究中內分泌治療組的OS 比較，差異有統計學意義（HR=3.0，P=0.02），但經過10 年隨訪，內分泌治療效果顯著降低（HR=1.84，P=0.04）。EAU 指南不推薦在高危前列腺癌患者根治術后系統使用輔助ADT。2022 版中國泌尿外科指南中提到對于局限性高危前列腺癌術后患者，若無不良病理信息，可以選擇定期復查。在實際臨床工作當中，醫生治療方案千差萬別，并沒有得到很好的規范。本研究通過比較兩種治療方式的療效發現，經過3 年隨訪，兩組總生化復發率、1 年生化復發率、2 年生化復發率、3 年生化復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），因此對于術后同時滿足病理分期＜T3、淋巴結陰性、切緣陰性、脈管侵犯陰性及術后即刻患者PSA 降至＜0.1 ng/ml 的局限性高危型前列腺癌術后患者在3 年內隨訪觀察是安全的。

內分泌治療現已成為高危前列腺癌患者常用的治療方法，它在給疾病治療帶來益處的同時，其副作用亦不可忽視。長期內分泌治療不可避免出現各種不良反應[14，15]，如尿路癥狀、腸道癥狀、骨痛、性功能下降和心血管疾病（CVD）等。尤其是心血管疾病，Bosco C 等[16]研究發現ADT 與CVD 風險之間存在一致的正相關關系（OR=1.38）。前列腺癌根治術后內分泌治療患者患心血管疾病的概率是非內分泌治療患者的2.6 倍[17]，因此患有嚴重合并癥或近期有心血管病史的患者，以及不推薦ADT 的患者不應接受ADT[18]。對于80 歲以上的前列腺癌患者，有研究表明死于非癌癥相關人數多于疾病進展的死亡人數[19]，在老年患者中考慮是否使用或延長使用ADT 應考慮到患者合并癥及年齡。在臨床工作中，許多醫生存在ADT 過度治療或不適當使用ADT 的情況，據統計有1/3 前列腺癌患者因接受不適當的內分泌治療而降低生活質量[18]。相較于未進行治療的患者，長期ADT 治療的患者更易患抑郁癥及更差的情緒狀態，研究認為ADT 引起的生活質量下降與疾病進展引起的生活質量下降相當[20]。本研究中，前列腺根治術后行內分泌治療的患者13 例潮熱，3 例肝毒性，1 例骨質疏松，1 例腦梗死亡。這些副作用極大降低患者生活質量，增加患者經濟負擔，甚至威脅到患者生命安全。相對來說，RP 組并無這些副作用，患者生活質量相對較高，同時，在與內分泌治療組3 年內生化復發率無區別的前提下，RP 組生活質量更高。因本研究數據較少，副作用無法做統計學分析。

綜上所述，結合本研究數據和文獻復習，對于病理特征同時滿足病理分期＜T3、淋巴結陰性、切緣陰性、脈管侵犯陰性及術后6 周患者PSA 降至＜0.1 ng/ml 的局限性高危型前列腺癌患者推薦術后3 年內隨訪觀察，3 年后根據患者PSA 上升情況決定后續治療。同時以下情況可選擇術后隨訪觀察：充分知情內分泌治療的副作用及對生活的影響后拒絕治療；患者自身經濟因素不允許；體弱無法耐受內分泌治療；預期壽命短，預測非死于前列腺癌患者。本研究為單中心、回顧性研究，由于入排標準限制，樣本量較小，存在一定局限性。