基于真實世界數據的溫散酊透皮給藥治療肺結節的療效評價

劉曉紅，張金枝，張皓翔，王梅林，劉儼熠，夏 瀟，李光熙*

（1.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053；2.北京中醫藥大學，北京 100029）

肺結節（Pulmonary Nodule,PN）為肺內直徑≤3 cm 的類圓形或不規則形病灶，可呈孤立性或多發性[1]。低劑量CT 篩查發現的肺結節，惡性結節占比約10%～20%[2]。根據美國癌癥協會2022 年癌癥年度報告，肺癌病死率居首位，肺癌原位期、局部期和晚期的5 年生存率分別為60%，33%和6%，我國肺癌5 年生存率僅為19.7%[3]，其病理變化復雜，目前尚無特異性藥物治療，發病趨勢及不確定性也給患者帶來了較重的心理負擔[4-6]。中醫藥可降低肺結節危險程度和抑制結癌轉變進程[7]，但在臨床決策中缺乏足夠的循證醫學證據。

肺結節的相關中醫研究大多觀察周期設置較短，因肺結節呈現惰性生長規律，在一定程度上難以反映中醫藥的實際療效。真實世界研究以真實世界研究數據為基礎挖掘診療環境中存在的客觀潛在規律，具有數據全面、結果更符合現實、外推性良好等優點。臨床上溫散酊透皮給藥治療肺結節在早期阻止肺結節進展、延緩惡性轉歸等方面顯示出良好療效。在此基礎上，本課題組開展了基于HIS 的回顧性隊列研究，應用傾向性評分匹配法控制混雜因素[8]，探究溫散酊透皮外用治療肺結節的臨床療效及安全性，為中醫外治法在腫瘤防治研究中添加新的循證醫學證據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究方法

本研究為回顧性隊列的真實世界研究，基于肺結節的臨床數據，采用真實世界研究模式的全樣本設計法，即在一定的范圍內，所有病例納入臨床研究范圍；基于真實世界肺結節臨床數據，對肺結節患者的臨床及隨訪數據進行統計學分析，運用傾向性評分匹配法處理組間混雜因素。

1.2 病例來源

本研究數據來源于中國中醫科學院廣安門醫院三級甲等醫院HIS 數據庫，提取2019 年1 月—2022 年4 月肺結節門診患者病歷數據，包括基礎信息（性別、年齡、民族等）、影像學檢查（胸部HRCT）、處方信息等。

1.3 納入與排除標準

納入標準：1）符合肺結節的診斷標準；2）年齡＜85 歲；3）門診復診患者，診次≥3 次；4）持續存在肺結節；5）臨床信息、聯系方式、門診病歷完整者；6）知情同意，同意接受隨訪者。排除標準：1）合并其他原發腫瘤的患者；2）合并肝、腎、血液系統等嚴重原發性疾病或其他嚴重傳染病者；3）伴有精神類疾病如躁狂癥、精神分裂癥等或其他原因無法配合觀察研究者；4）失訪或其他因素影響研究數據收集者。

1.4 暴露因素

按照是否有溫散酊醫囑記錄或溫散酊用藥史分為暴露組和非暴露組。暴露定義指接受溫散酊透皮外用治療且應用治療次數≥8 次；非暴露指未接受溫散酊透皮外用治療。治療方法：選取雙側肺俞（第三胸椎棘突旁開1.5 寸，左右各一穴位）、膈俞穴（第七胸椎棘突下旁開1.5 寸，左右各一穴位），患者取坐位，露出背部皮膚，通過動力溫控經皮給藥治療儀（京械注準20192090339）經皮透入溫散酊外用藥液，單個穴位約每次2 mL，調控透皮給藥溫度以及壓力，以患者可耐受為宜。治療時長每次45 min，2次/周。暴露組和非暴露組均接受中藥治療，口服中藥治療以化痰祛瘀散結法為主。西醫治療（抗感染或手術）和基礎病治療不做限定，詳細記錄相關藥物使用情況及不良反應。

1.5 觀察指標與方法

研究的主要結局指標為胸部HRCT 中肺結節大小變化，次要結局指標為手術發生情況、用藥后不良事件類型、不良事件發生率等。評價結節增長或進展的標準需同時滿足：1）與基線CT 比較，實性成分至少增加2 mm；2）總平均直徑至少增加2 mm。評價結節的縮小標準定義為在動態CT 隨訪中滿足以下條件之一者：1）與基線CT 比較，實性成分至少減少2 mm；2）總平均直徑至少減少2 mm。CT 檢查圖像上結節直徑變化2 mm 以內定義為結節不變。結節消失、縮小或不變均屬于病情穩定狀態。研究周期為2019 年1 月－2022 年9 月，其中電子病歷數據時間2019 年1 月1 日－2022 年4 月30 日，隨訪數據時間為2020 年9 月1 日－2022 年9 月1 日。

1.6 資料收集及處理

基于中醫臨床結構化電子病歷數據，根據國際疾病分類ICD-10 代碼，使用醫院管理信息系統提取患者信息，或通過對醫院門診電子病歷系統進行臨床病例回顧調閱獲取臨床數據。前后胸部CT 報告均來自同一家醫院，由2 位醫師獨立觀察分析 CT影像，如意見有分歧則請具有資深影像診斷經驗的主任醫師協商決定。3～6 個月進行1 次隨訪，采用門診隨訪及電話隨訪結合的方式收集隨訪數據。采用雙人工錄入方式，減少主觀信息獲取干擾，數據采集、錄入過程請第三方人員進行數據的核對和質量控制。

1.7 統計學方法

本研究的統計學分析采用傾向性評分法，按照1:1 遺傳匹配法進行匹配，以均衡混雜因素，傾向評分匹配前、后均進行組間差異性檢驗。傾向性評分匹配的主要過程以是否使用溫散酊透皮外用作為因變量，性別、年齡、肺結節的大小、肺結節的數量、肺結節的性質、是否有腫瘤家族史、是否吸煙等為自變量，通過Logistic回歸估計獲得傾向性評分值，采用 1:1 最近鄰近智能匹配法進行匹配，在滿足較好的均衡結果下盡量保存更多的數據，設置卡鉗值為0.02。PSM 包括本研究中可能影響結局指標的所有變量，并基于PSM 結果進行分析。應用SPSS 25.0 軟件，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）描述，2 組間比較采用t檢驗；不符合正態分布計量資料以中位數（四分位數間距）[M(QR)]表示，比較采用非參數檢驗。計數資料以百分比表示，比較行χ2檢驗或Fisher精確概率法。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例篩選流程及結果

經收集得到39 576 份肺結節門診病歷，去除重復ID 得到16 013 例，排除就診次數≤2 次的11 633 例肺結節患者，得到4 380 位初篩患者。經逐層篩選及隨訪，最終研究納入病例1 315 例。

2.2 一般資料

2019 年1 月－2022 年4 月就診于中國中醫科學院廣安門醫院呼吸科的肺結節患者總人數16 013人，其中1 474 例肺結節患者選擇聯合應用溫散酊透皮給藥治療，累計運用溫散酊透皮給藥次數達到15 264 次。

2.2.1 隨訪1 315 例肺結節患者的一般資料 見表1。患者開始隨訪時結節的基線情況見表2。結節最大徑（7.08±3.75）mm，GGN 最大徑（7.22±3.69）mm，SN 最大徑（6.59±3.91）mm。

表1 1 315 例肺結節患者一般資料 例

表2 隨訪1 315 例肺部結節患者結節基線狀態 例

2.2.2 傾向性評分法匹配前后組間基線比較 納入隨訪的1 315 例患者中暴露組342 例，非暴露組973例。傾向性評分匹配前暴露組與非暴露組之間存在大量混雜因素，且組間分布差異具有統計學意義。

通過傾向評分法按照1:1 遺傳匹配法進行匹配，均衡組間的混雜因素。在模型中，匹配前P＜0.05的有變量性別、年齡、結節的數量、腫瘤家族史、支氣管哮喘疾病等，利用傾向性評分匹配法處理后混雜因素組間差異減小，匹配后2 組基線資料無差異。見表3。

表3 傾向性評分法匹配前后組間基線比較 例（%）

2.3 隨訪情況

2.3.1 隨訪初期結果分析 截止2022 年9 月，非暴露組隨訪1.42（1.01，2.03）年，暴露組隨訪1.33（1.0，1.76）年。1 315 例肺結節治療后的平均大小為（6.98±3.91）mm。隨訪過程中，121 例肺結節患者出現縮小或消失，128 例肺結節出現不同程度的進展，1 006 例肺結節保持不變的狀態。在中醫藥整體干預情況下，肺結節的縮小、增長、不變的占比分別為9.2%、9.7%、76.5%。

2.3.2 治療療效評價 胸部CT 中肺結節進展發生情況見表4。匹配前，與非暴露組比較，暴露組治療后肺結節增長的發生率下降，差異有統計學意義（P=0.002）。匹配后，與非暴露組比較，暴露組治療后肺結節增長的發生率明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.001）。

表4 匹配前后2 組組間肺結節進展分布差異

匹配后暴露組305 例患者中出現肺結節縮小、增長、不變的比例分別為21.97%、6.23%、71.80%，非暴露組305 例患者中出現肺結節縮小、增長、不變的比例分別為17.70%、20.66%、61.64%。2 組間肺結節的大小變化存在顯著差異。見表5。

表5 治療后肺結節大小的變化（匹配后）（n=305） 例（%）

2.3.3 結節大小分層分析 在結節大小≤8 mm 的病例中，暴露組的肺結節進展率為5.58%，顯著低于非暴露組的24.87%，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表6。

表6 暴露組和非暴露組以結節大小分層的肺結節進展情況（匹配后） 例（%）

2.3.4 不同累計值暴露組結果分析 進一步對暴露組內不同累計暴露值進行分析。按累計透皮次數8～30、30～60、60 以上分為1 組、2 組 和3 組。組間肺結節進展率有顯著差異（P=0.026）。見表7。

表7 不同累計值暴露組的肺結節進展差異

2.4 手術情況

1 315 例肺結節患者中行手術切除已明確病理的有56 例，以原位腺癌最常見（33.93%）。具體情況如下：非典型腺瘤樣增生6 例，原位腺癌19 例，微浸潤性腺癌7 例，浸潤性腺癌15 例，鱗癌1 例，肺結核2 例，機化性肺炎1 例，其他良性5 例。

2.5 不良反應發生情況

342 例溫散酊透皮給藥治療的肺結節患者中有16 例（1.16%）出現了不同程度的皮膚不良反應，以水皰、紅斑、丘疹多見，表現出皮膚灼熱、潮紅、瘙癢等癥狀，多屬輕度，停止治療后癥狀均可消失。隨訪過程中暫未發現嚴重的不良事件。

3 討論

隨著人們健康意識的提升以及胸部CT 檢查的廣泛應用，肺結節的檢出率呈現逐年增長的趨勢[9]。與歐美地區比較，亞洲地區的肺癌發病率和病死率相對較高，在我國肺癌的發病率和病死率整體呈上升趨勢，尤其是45 歲以上人群急劇增加[10-11]。臨床觀察中，部分肺結節患者多無特異性肺部癥狀，常以合并疾病為主要表現，亦有肺結節患者以咳嗽、咳痰、胸悶、氣短為主的肺部表現，以焦慮、精神抑郁、善太息、急躁易怒、入睡困難、多夢易醒為主的心神癥狀，以乏力、汗出、手足畏寒、五心煩熱為主的全身癥狀[12]。肺結節屬于中醫“肺積”“息賁”“積聚”的范疇[13]，多分為氣滯痰阻證、氣滯血瘀證、氣滯痰瘀證、痰瘀互結證、寒濕痰瘀證等幾種證型[14-16]。本研究中溫散酊由10 味中藥組成，具有“溫經通絡、活血祛瘀、化痰散結”之功效[17]，其中川烏、制馬錢子、天南星溫經散寒、化痰散結，為君藥；威靈仙、獨活、土茯苓偏于祛濕通經絡，川芎、當歸活血散瘀，五味相合，活血通絡以助散結，共為臣藥；生地黃清熱滋陰，細辛助陽化氣俱為佐藥，諸藥合用，共奏溫經通絡、活血祛瘀、化痰散結之功。臨床實踐表明，溫散酊結合新型透皮給藥技術在早期阻止結節進展和延緩惡性轉歸等方面意義重大。

溫散酊透皮給藥治療技術臨床廣泛用于治療慢性咳嗽、肺結節、慢阻肺、肺泡蛋白沉積癥等多種疑難雜病，并均已顯示出良好的療效[18-20]。通過對穴位持續刺激和局部密閉加溫、負壓吸引，利用熱力將藥物轉化為氣態形式滲透皮膚，實現了針刺、艾灸、拔罐一體化操作。新型透皮給藥技術——動力溫控經皮給藥治療儀（Transdermal Temperature Seal,TTS）具有獨特的動力溫控特點，其運用在體表時可在皮膚表面形成正壓密封給藥區域，利用高溫、正負壓差形成的壓力井，可大幅提升“溫散酊”藥物分子的透皮速率，突破皮下毛細血管網對藥物吸收的“漏槽效應”，確保了藥物有效成分通過非血液循環直達靶向組織，快速形成有效藥物濃度。TTS 具有皮膚自動溫控系統，實現治療過程全自動智能控制，保證了治療給藥的定量化和標準化。TTS 技術解決了傳統中藥外治法中的中藥藥效利用率低問題，與侵入性治療途徑比較，更易被患者接受，因此能夠提高患者治療的依從性。

真實世界研究數據來源于醫院、社區或家庭等真實診療環境，與隨機對照試驗比較，真實世界研究覆蓋的受視人群更廣，降低納入的局限性，選擇性偏倚降低，可以更好地評價新型設備及臨床實踐[21]。廣安門醫院呼吸科門診長期累積的肺結節患者基數大，溫散酊透皮給藥治療技術在早期阻止肺結節進展和延緩惡性轉歸等方面具有重要意義。本研究基于傾向性評分法設計了較大樣本量的回顧性隊列研究，匹配前差異有統計學意義（P＜0.05）的有變量性別、年齡、結節的數量、腫瘤家族史、支氣管哮喘疾病，匹配后2 組基線資料差異無統計學意義。暴露組治療后肺結節增長率明顯下降，提示溫散酊透皮給藥治療可以降低肺結節的增長率，有效抑制肺結節生長，延緩肺結節進展。本研究結果顯示，溫散酊透皮給藥治療針對8 mm 以內的結節療效更優。隨著透皮次數的增加，肺結節進展風險有下降趨勢。溫散酊透皮給藥治療應用過程中出現的不良反應概率較低，以皮膚不良反應為主，癥狀多屬輕度，停止干預后可自行緩解，該不良事件的發生處于可防可控范疇。

綜上所述，本研究展示了真實診療環境下溫散酊透皮給藥降低肺結節增長發生率的療效評價，尤其是針對8 mm 以內的結節療效更優，且隨著用藥次數增加，肺結節的進展風險有下降趨勢，能夠有效抑制肺結節生長，延緩肺結節進展，為臨床外治法治療肺結節提供了依據。本研究雖存在回顧性研究的局限性，但針對混雜因素進行了傾向性評分，匹配后2 組資料再進行分析，使混雜因素的影響處于可控范圍內。在今后的研究中需進一步明確其發揮作用的有效途徑及有效成分，為中藥外治法的推廣進一步提供機制支持。