免疫檢查點抑制劑相關性肺炎的中西醫診療現狀

曾傳富，楊吉利，程 祺，李 眾，王 歡，王 燕

（1.長春中醫藥大學，長春 130117；2.吉林省腫瘤醫院，長春 130012）

免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）通過阻斷免疫反應內在的負性因子，如細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）、程序性死亡受體-1（Programmed death receptor-1，PD-1）/程序性死亡配體-1（Programmed death ligand-1，PD-L1）來恢復機體的抗腫瘤免疫應答，促進T 細胞對腫瘤細胞的清除，達到殺滅腫瘤、延長患者生命的目的。近年來，ICIs 在腫瘤患者的臨床應用中取得了顯著的療效，然而ICIs 引發的免疫激活，同樣作用于正常人體組織，導致各種類型的免疫相關性毒副反應（Imune-related adverse events，irAEs）。由ICIs 治療引發的檢查點抑制劑肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）是irAEs 的一種，其發生率低，但死亡率高，處理不當可嚴重威脅患者的生命。因此，本文就CIP 的中西醫診療現狀進行綜述，旨在為CIP 的治療提供參考。

1 CIP 的流行病學

近年來，部分國內外臨床試驗報道的CIP 的發生率在0～19%之間（表1）[1-5]，CIP 的發生率與ICIs 種類、腫瘤類型相關。Suresh K 等[6]在一項回顧性研究中共納入205 例晚期非小細胞肺癌患者，所有患者均接受PD-1 或PD-L1 抑制劑治療，所有級別CIP 的發病率為19%，其中最常見的CIP 級別為2 級和3 級，分別占所有級別CIP 的35.8%、43.5%（表2）。Wang 等[7]在最新的一項Meta 分析中納入了125 項研究的18 715 例患者，所有患者均使用單藥PD-1 或PD-L1 抑制劑治療，其中所有級別CIP 的發生率為2.79%，三級以上的CIP 發生率為0.67%。另一項針對23 項隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT） 研究的12 876 例患者的meta 分析提示，PD-1 抑制劑發生CIP 的概率明顯高于PD-L1 抑制劑，所有級別CIP 發生率為5.17%VS3.25%，其中3 級以上CIP 發生率為4.14%VS2.11%。CTLA-4 單藥似乎并不增加肺炎的發生，但是和PD-1/PD-L1抑制劑聯合時則CIP 的發生增加[8]。De Velasco G 等[9]的一項納入18 353 例患者的Meta 分析提示，PD-1/PD-L1 抑制劑治療相關的總體死亡率為0.45%，而其中以CIP 引起的死亡最為常見，占比為28.0%。在單藥治療的致死性CIP 中，PD-1/PD-L1 抑制劑較CTLA-4 抑制劑更常見。然而，國外的一項真實世界的共納入315 例接受PD-1 抑制劑治療的患者的回顧性研究[10]提示，CIP 的發病率為9.5%，且大多數CIP 的患者病情嚴重，其中27%的CIP 患者在持續的CIP 治療中死亡。由此可知，真實世界CIP 的發病率及死亡率可能要遠高于臨床試驗報道的相關數據。嚴重的CIP 如果處理不當，則可能危及患者生命，因此，早期診斷及干預致死性CIP 顯得尤為重要。

表1 國內外Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗報告的免疫檢查點抑制劑肺毒性的發生率及死亡率

表2 不同級別CIP 占CIP 總數比例

2 CIP 的危險因素

CIP 危險因素目前尚不清楚。目前，研究認為，亞洲人群、性別、高齡、吸煙史、基礎肺功能下降、肺手術史、肺部放療史等因素可能與CIP 的發生相關。一項Meta 分析結果顯示，7 例歸因于CIP 的ICIs 治療相關死亡病例中，6 例有吸煙史，3 例有肺部放療史[11]。另一項回顧性分析統計了2019年9月－2020 年9 月接受PD-1/PD-L1 治療的274 例惡性腫瘤患者，發現有胸部放療史25 例，發生CIP 的17 例。CIP 組患者胸部放療史比例明顯高于未發生CIP 組（58.8% VS 5.8%）[12]。但是，還需更多有力的依據證明上述因素與CIP 的相關性。一般認為，基礎肺疾病的存在以及基礎肺功能的下降，可能導致患者合并CIP 時耐受性更差，病情更重，預后更差。CIP危險因素的識別可能為篩選出CIP 的高危人群提供依據，減少致命性CIP 的發生。

3 CIP 的臨床表現

3.1 CIP 臨床癥狀

CIP 的常見癥狀包括呼吸困難、活動耐受性下降和咳嗽。部分患者也會出現發熱和胸痛。對于發熱患者，有必要排除感染性肺炎的可能性。就病程而言，CIP 可表現為急性、亞急性、慢性和隱匿性[13]。

3.2 CIP 臨床體征

CIP 患者的體征缺乏特異性，常見的體征有呼吸頻率增快、口唇發紺、肺部可聞及濕性啰音或Velcro 啰音等[14]。部分患者體格檢查肺部無明顯異常。

4 CIP 的實驗室及影像學表現

4.1 實驗室檢查

血常規（包括白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等）可正常或升高。炎性指標如C 反應蛋白、血沉常可升高。其他血清學檢查通常無特異性。

4.2 CIP 的影像學檢查

CIP 的影像學檢 查首先推薦肺部CT，其常見的影像學表現可包括雙肺野散在或彌漫性磨玻璃影、小葉間隔增厚、牽張性支氣管擴張、小結節影、網狀影、纖維條索影等（表3）[6，15]。雙肺磨玻璃影是CIP 常見的影像征象，肺內可見增厚的小葉內間質呈細網狀，提示為間質性肺炎，絕大多數見于雙肺，典型位置位于胸膜下及中下肺。此外，免疫相關性肺損傷可引起胸腔積液和肺結節病樣肉芽腫樣反應。

表3 CIP 的常見影像學表現

5 CIP 的現代醫學治療

目前，國內外臨床治療CIP 多推薦使用糖皮質激素治療，部分患者需聯合免疫抑制治療，根據患者對激素治療是否敏感可分為激素敏感治療和激素不敏感治療[13]。

5.1 激素敏感CIP 的治療

對于1 級的CIP 可暫予觀察，若病情出現進展，則需按更高級別CIP 進行治療。對于2～3 級的CIP，推薦使用1～2 mg·kg-1·d-1潑尼松的等效劑量激素治療，可選擇口服或靜脈注射，常用藥物為醋酸潑尼松片或注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉。對于4 級或病程進展迅速CIP，首選靜脈注射激素治療。激素治療的整體療程應控制在6～8 周，一般不超過12 周。足量激素沖擊治療的療程最長不超過3 周。糖皮質激素治療的減量方案，推薦在起始劑量起效后，繼續維持原劑量使用至1～2 周，后可逐漸減量至停藥[14]。激素治療過程中可能會因免疫抑制引起或加重肺部感染，需要我們在臨床治療中注意。

5.2 激素不敏感CIP 的治療

臨床評價CIP 對于糖皮質激素治療是否敏感的時機為用藥后48～72 h，判定標準包括：一般情況是否好轉，生命體征及臟器功能是否穩定，癥狀是否改善，血氧飽和度、血氣分析、肺功能及肺部CT 檢查結果等。對于初始激素治療不敏感的CIP，在排除肺部感染、肺栓塞等情況后，可考慮為難治性CIP。對于難治性CIP 的治療，目前尚無一致的推薦方案。研究[14，16]建議可考慮以下措施。1）沖擊量激素治療：沖擊量激素治療在急進性病程、CT 表現為彌漫性肺泡損傷的患者中可能會改善預后，但還需要更多研究的支持。此外，使用沖擊量激素治療前需排除感染，激素治療的副作用也不容忽視，如繼發感染、消化道出血、糖代謝紊亂、水鈉潴留及其他不常見的副作用。2）丙種免疫球蛋白（IVIG）：通過被動免疫中和抗原起到抗炎作用，尤其適用于感染不能完全除外的患者。3）白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）受體抑制劑托珠單抗：該藥物為強效的炎癥因子IL-6 抑制劑，可阻斷炎癥瀑布反應，減少全身炎癥反應和肺部損害。根據單臂研究[15]結果，托珠單抗和激素聯合治療3～4 級嚴重不良反應（Severe adverse reaction，SAE）的有效率達80%以上，但是其在CIP 中的療效尚需更多的數據評估。4）抗TNF-α 抗體——英夫利西單抗：英夫利西單抗在多種指南中被推薦用于自身免疫性腸炎、自身免疫性脊柱關節炎等。但在CIP 中的臨床應用只見于少數個案或小樣本的病例報道，其治療CIP 療效尚需更多證據支持[6]。因英夫利西單抗可導致潛伏性或慢性感染的活動或加重，所以在使用英夫利西單抗治療前需要排查是否存在潛在的或已有的感染。5）其他免疫抑制劑：包括嗎替麥考酚酯、環磷酰胺等，均可用于免疫相關的肺間質性疾病，作為激素起效后的長期免疫抑制維持治療。但其起效慢，對于急性病程的CIP 治療作用有限。

6 CIP 的中醫診療

6.1 CIP 的中醫病機

目前，CIP 的中醫臨床研究及案例較少，但因CIP 的發病機制、癥狀、體征與影像學表現與間質性肺病相類似，故中醫臨床上常將其看做一種特殊的免疫介導的間質性肺病[17]。目前，CIP 的西醫治療也是參考間質性肺疾病的常規治療，所以多數醫家認為，CIP 的中醫診治可以參考間質性肺病的中醫診治理論。

間質性肺病為現代醫學病名，中醫學并無與之對應的病名，一般根據其臨床表現可將本病歸于中醫學“肺痹”范疇。中醫理論認為，肺的生理功能是主氣司呼吸、主行水、主治節、朝百脈。肺為嬌臟，易受外邪侵襲，導致肺氣失于宣發肅降，津血疏布障礙，津液停聚成痰飲，營血留滯成瘀。金水相生，肺氣虧虛日久則易傷腎，而成肺腎兩虛證。劉曉明等[18]認為，毒損肺絡、邪毒頑惡難解、痰瘀膠結、正氣損耗是肺痹的病機關鍵，虛、瘀、痰、毒是肺痹發生發展的基本病理特點。晁恩祥[19]提出，肺痹病機為本虛標實，本虛為正氣虧虛、氣津虧虛、臟腑虧虛，標實為痰濕、燥熱、瘀血。符麗等[20]在一項納入37 例患者的臨床研究中提出，肺痹病位證素以肺、脾為多，病性要素以痰、瘀為多，得出其病機特點為虛實夾雜，本虛標實。虛、痰、瘀是本病病理關鍵，本虛以肺、脾為主，標實以痰、瘀為主。治療上應以補虛祛邪為大法，以補益肺脾，化痰祛瘀為總則。

6.2 CIP 的中醫藥治療

目前，CIP 的中醫臨床研究較少，參考部分醫家關于CIP 的中醫治療經驗，可從扶正與祛邪兩方面論治。

6.2.1 扶正法 陳晨等[21]認為，結合腫瘤患者的體質及ICI 藥物的特性，CIP 患者本臟不足多可歸于氣陰兩虛，因此，CIP 早期患者多采用益氣養陰法治療。補肺的同時注重宣降肺氣，可使用款冬花、紫菀、杏仁等；若無痰濕證時，使用陳皮、半夏、厚樸等溫燥之品應慎重，以免傷及肺陰。

李希[22]認為，從肺痹的發展過程來看，正氣不足貫穿病程的始終，尤其是肺脾腎三臟虛損。李希在肺痹后期的治療過程中，多注重益氣健脾、補益肺腎以固本，多以都氣丸、參苓白術散加減組方，以達到培土生金、金水相生之功效。常用白術、茯苓、半夏、陳皮等益氣健脾；肺腎陰虛者，配伍北沙參、密紫苑、麥冬等養陰生津；肺腎陽虛者，常選擇巴戟天、補骨脂、杜仲等溫熱藥以溫補肺腎。

6.2.2 祛邪法 痰濕是CIP 病程中重要的致病因素和病理產物，可分為有形之痰和無形之痰，現代醫家認為，CIP 影像學上的彌漫性肺間質病變可看做無形之痰[23]。臨床上CIP 中常用于祛痰通絡的方劑有二陳湯、三子養親湯、柴芩溫膽湯等。二陳湯為化痰名方，具有燥濕化痰、理氣和中之功效，無論有形或無形之痰皆可應用。三子養親湯具有溫肺化痰，降氣消食之功，能降氣利膈，氣行則痰行，可與二陳湯合用，常用于治療痰濕阻肺證。柴芩溫膽湯在溫膽湯的基礎上，加用柴胡、黃芩調理少陽樞機，具有溫中化痰，理氣疏肝之效。范伏元[24]在治療間質性肺病痰熱郁肺證時常使用柴芩溫膽湯以清熱化痰治其標，同時重用活血化瘀之品，以抗肺間質纖維化，從而延緩病情發展。

CIP 后期患者多見血瘀證，臨床上常用方劑有血府逐瘀湯、補陽還五湯等。宋遠瑛[25]在一項研究中證實，血府逐瘀湯方中桃仁、紅花、川芎、赤芍、當歸可以抑制肺間質炎癥反應，還能抑制肺組織羥脯氨酸及膠原蛋白的合成，延緩肺間質纖維化的病理進程。補陽還五湯具有補氣、活血、通絡的功效，為治療氣虛血瘀證之代表方，可有效地抗肺間質纖維化，緩解CIP 患者癥狀[26]。此外，常用搜風通絡之藥，如全蝎、蜈蚣、僵蠶等，增強活血化瘀之功。

7 結語

免疫檢查點抑制劑相關肺炎（CIP）是免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療過程中比較嚴重的不良反應之一。目前，西醫治療CIP 主要為糖皮質激素、免疫球蛋白、抗TNF-α 抗體及免疫抑制劑，然而西醫藥物治療不良反應及禁忌癥較多，臨床使用受到限制，單獨應用不能達到臨床滿意療效。較多中醫學者臨床中采用中醫藥辨證治療CIP 取得了較好的療效，認為中西醫結合治療CIP 的方案可提高治療CIP 的療效，減輕治療的不良反應。但目前對于CIP 的中醫臨床研究較少，行業內缺少權威的臨床試驗數據和統一的中醫診療規范，值得進一步研究。